АДРЕНЭРГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА (4)
Определение: адренэргические препараты - это лекарственные вещества, которые препятствуют или воспроизводят эффекты катехоламинов. Главная роль адренэргической системы - в регуляции сердечно-сосудистой системы.
Адреналин выделяется:
1. Постганглионарные окончания симпатического нерва.
2. Мозговой слой надпочечников.
=> он выполняет (1) нейромедиаторную и (2) нейромодуляторную (гуморальную) функции. Адреналин выполняет функции 1 и 2 в ЦНС. Парасимпатическая НС преобладает в отношении функций всех органов, кроме кровеносных сосудов. В них главное значение - симпатическая НС. => Функции внутренних органов эффективнее лечить холинэргическими средствами, а тонус сосудов - адренэргическими.
Передача возбуждения в адренэргических синапсах.
1)Образование медиатора: фенилаланин ->тирозин ->диоксифенилаланин (ДОФА) ->дофамин (1-й медиатор,катехоламин) ->норадреналин (гл.роль в передаче возбуждения в адренэргических синапсах). Норадреналин в синапсах и надпочечниках может переходить в адреналин и наоборот).
Начиная с третьей реакции происходят в нервных клеток (первые реакции - в печени). Медиаторы спускаются по аксону в везикулах в пресимпатические окончания. В процесс транспота везикул принимают участие ионы магния. Медиаторы могут разру-
шаться МАО (моноаминооксидазой) тип А (разрушает норадреналин, адренолин и серотонин). Норадреналин и адренолин для защиты от МАО соединяются со специальными белками и АТФ (образуется депо). Это - стабильные гранулы (стабильная фракция). Лабильная фракция представлена несвязанным медиатором в везикулах. Кроме
того имеется небольшое количество свободного адреналина в цитоплазме, но он легко разрушается ферментами.
После выхода медиатора в синаптическую щель его излишки могут разрушаться катехолортометилтрансферазой (сокращенно - КОМТ). Может быть обратный захват части медиатора пресинаптической мембраной.
Виды адренорецепторов. .
Адренорецепторы бывают четырех видов: альфа- адренорецепторы (2 типа - альфа1 и альфа2) и бетаадренорецепторы (бета1 и бета2). Смысл разделения: альфа - рецепторы блокируются введением алкалоидов спорыньи, а бета - рецепторы - не блокируются. Рецепторы делятся также на пресинаптические и постсинаптические. Постсинаптические альфа - адренорецепторы как правило вызывают активацию (но для гладких мышц
кишечника - наоборот, расслабление). Через постсинаптические бета- рецепторы оказывается в основном тормозное влияние (но для сердца - исключение - возбуждающий эффект). Пресинаптические альфа2-адренорецепторы уменьшают синтез и выброс медиа
торов, а пресинаптические бета2- адренорецепторы увеличивают и то и другое.
При действии на альфа1-адренорецепторы в клетку начинают поступать ионы кальция, оказывая прямое возбуждающее действие. Кроме того, активируется фосфолипаза С(Це). Она расщепляет мембранный фосфолипид на два активных вещества: ино-
зит-3-фосфат, который стимулирует выброс кальция из внутриклеточных депо в цитоплазме, и диацилглицерол, который активирует протеинкиназы. Протеинкиназы активируют фосфорилазы, которые фосфорилируют белки. При действии на бета-рецепторы .через регуляторный белок Gs активируется аденилатциклаза, а продукт ее
работы - циклическая АМФ активирует протеинкиназы. При действии на альфа2-рецептоы .через белок Gi аденилатциклаза ингибируется.
И Gs и Gi для своей работы требуют ГТФ.
Физиология адренорецепторов в конкретных органах.
РецепторыГде расположеныРеакция на активациюАльфа1Сосуды кожи, слизистых оболочек, органов брюшной по лости.Спазм, увеличение общего периферического сопротивления сосудов и среднего АД.Сфинктеры гладкомышечных органов, маткаСпазм, сокращениеРадиальная мышца глазаСокращение, мидриаз (расширение зрачка) ПиломоторыПилоэрекция (подъем волос) Печень Увеличение гликогенолизаБета1СердцеТахикардия, увеличение сократимостиКишечник Расслабление (увеличивается внутриклеточная концентрация калия)Бета2БронхиРасслаблениеСосуды скелетных мышцСпазм, увеличение АД МаткаОслабление сокращенийАльфа2Постсинаптические рецепторы ЦНСТорможение активности нейронов области солитарного трактаХолинергические и адрененргические нервные окончания (пресинаптические) Уменьшение выброса мидиаторов.
Вне- или постсинаптические рецепторы сосудовСпазм (увеличение входа кальция) Панкреатические - клеткиСнижение секреции инсулина, торможение аденилатциклазы, активация калиевых каналовТромбоцитыАгрегацияЖировая ткань Торможение липолизаКроме того, и рецепторы имеются в ЦНС. Там они оказывают возбуждающие и тормозные эффекты (тормозные преобладают).
Классификация лекарственных веществ.
По месту действияНаправленностьИзбирательность действияпресинаптические и постсинаптическиедействия ( - или , 1 или 2, миметики или литики Только или и ПРЕПАРАТЫ
1. Усиливающие адренэргическую передачу нервных импульсов.
1.1 Адреномиметики прямого действия.
1.1.1 Альфа, бета - адреномиметики. Адреналин (все адренорецепторы)
1.1.2 Альфа - адреномиметики. Норадреналин ( 1, 2, частично - и ) Мезатон ( 1 - рецепторы) Нафтизин ( 2 - рецепторы на периферии) Галазолин ( 2 - рецепторы на периферии) Клонидин (клофелин) (альфа2 - рецепторы ЦНС) Гуанфацин (альфа2 - рецепторы ЦНС)
1.1.3 Бета - адреномиметики. Изадрин (бета1 и бета2 - рецепторы) Добутамин (бета1 - рецепторы), Дофамин (бета1, частично - ), Орципреналин, Фенотерол 2- рецепторы Салбутамол
1.2 Симпатомиметики (непрямое действие). Эфедрин, Фенамин, Тирамин, Кокаин + некоторые трициклические антидепрессанты
2 Ослабляющие адренэргические эффекты.
2.1 Адренолитики прямого действия.
2.1.1 Альфа, бета - адренолитики. Лабеталол
2.1.2 Альфа - адренолитики.
Фентоламин, Пирроксан, Дигидроэрготамин, Дигидроэрготоксин: 1 и 2
Празозин (только 1)
2.1.3 Бета - блокаторы.
Пропранолол, Окспреналол, Пиндолол - 1 и 2
Талинолол - кардиоселективные 1, Метопролол и Атенолол - 1
2.2 Адренолитики непрямого действия (симпатолитики)
Резерпин Октадин Ормид Метил-ДОФА
Влияние адреналина на артериальное давление.
1 фаза - активация бета1- адренорецепторов миокарда. Увеличивается сердечный выброс.
2 фаза - задержка подъема давления (вагодепрессорный рефлекторный эффект).
3 фаза - влияние адреналина на альфа (подъем) и бета (спад) рецепторы сосудов.
4 фаза - следовая гипотензия. Быстрый нейрональный захват адреналина, инактивация его избытка ферментом КОМТ (смотри выше).
Показания к применению:
1. Гипотония (коллапс, шок) - капельное введение.
2. Остановка сердца - внутрисердечное введение.
3. Бронхиальная астма (для купирования приступов) - подкожно или внутримышечно. Не препарат выбора (неспецифичен).
4. Воспалительные заболевания слизистых оболочек (применяется местно).
5. Для пролонгирования эффекта местных анестетиков.
6. Гипогликемическое состояние при передозировке инсулина.
Адреналин - негликозидный кардиостимулятор. Он повышает потребность сердца в кислороде, усиливает его работу, но снижает коэффициент полезного действия. Уменьшается запас гликогена, накапливается молочная кислота, снижается
содержание макроэргических фосфатов. Следовательно, адреналин не может применяться для лечения сердечной недостаточности.
Норадреналин. .Более сильно действует на альфа - рецепторы сосудов. Применяется при сосудистых коллапсах (внутривенно, капельно). Нельзя вводить подкожно. Норадреналин инактивируется ферментами МАО и КОМТ.
Эффекты: уменьшается частота сердечных сокращений (вагусная брадикардия), увеличивается артериальное давление, возрастает общее периферическое сопротивление сосудов.
Мезатон. .Не катехоламин. Не разрушается ферментами МАО и КОМТ. Может вводиться энтерально, есть иньекции. Применяется при коллаптоидных реакциях (внутривенно и внутримышечно), при гипотензии. Имеет пролонгированный эффект.
Нафтизин и галазолин. .Действуют на внесинаптические альфа2- адренорецепторы. Применяются местно, при ринитах. В детской практике могут вызывать тахикардию, повышение давления.
Не рекомендуется длительное применение при хронических ринитах, так как возможна атрофия слизистой носа или возникновение толерантности к этим препаратам.
Клофелин. .Антигипертензивное средство - таблетки. Купирование гипертонических кризов внутривенно. Клофелин купирует опиатный абстинентный синдром. Но он не препарат выбора, так как при прекращении приема возникает гипертензия (это называется феномен отдачи). Клофелин применяется для лечения открытоугольной формы глаукомы. Он вызывает мидриаз (расширение зрачка).
Побочные эффекты: седативный (до снотворного), сухость во рту, расстройства половой сферы у мужчин (обратимая импотенция), уменьшение почечной фильтрации (задержка натрия и воды).
Гуанфацин. .Имеет более пролонгированный эффект по сравнению с клофелином. Не вызывает феномена отдачи.
Изадрин. .Повышает систолическое АД, снижает диастолическое и среднее АД.
Входит в состав аэрозолей для купирования бронхоспазма. Ограничивающий эффект - вызывает тахикардию. Применяется для лечения сердечных блокад 1,2 степени.
Орципреналин, фенотерол и салбутамол. .Дозированные аэрозоли (салбутамол выпускается и в таблетках). Не действуют на сердце в терапевтических дозах. Имеют токолитический эффект - снижают возбудимость миометрия (применяются для профилактики выкидышей). Применяются ингаляционно для купирования приступов бронхиальной астмы.
Побочные эффекты:
1) Синдром запирания легких (расширяются сосуды бронхов - нарушается дренажная функция).
2) Синдром рикошета. При длительном использовании их эффект снижается, а затем - извращается (становится противоположным). Возможно, что при длительной стимуляции бета2- рецепторы превращаются в альфа - рецепторы.
Добутамин. .Негликозидный кардиостимулятор. Повышает сердечный выброс. Применяется при сердечной слабости. Не годится для длительного применения.
Дофамин. .Аналогично предыдущему. Побочный эффект - тахикардия.
СИМПАТОМИМЕТИКИ.
Основные - фенамин, эфедрин и тирамин.
Фенамин. .(группа А) наркотик, допинг. Значительно усиливает выброс катехоламинов на периферии и в ЦНС (в ЦНС усиливает еще и выброс дофамина). Частично ингибирует МАО и обратный захват.
Вызывает тахикардию, повышение АД. При передозировке - сердечный паралич, так как истощаются запасы катехоламинов. Не использовать во второй половине дня - наблюдается "скачка идей", словесная стереотипия, эйфория.
Эфедрин. .Допинг. Окисленная форма (эфедрон) - наркотик. Эфедрин длительно применялся как бронхолитик, но отказались, потому что неспецифичен и поэтому много побочных эффектов.
****************** *****************************
Сокращения в лекции.. АД - артериальное давление.
ЦНС - центральная нервная система.
АМФ - аденозинмонофосфат.
МАО - моноаминооксидаза.
КОМТ - катехолортометилтрансфераза.
ГТФ - гуанозинтрифосфат.
Примечание.. Везде, где пишется альфа или бета- рецепторы, подразумевается альфа - адренорецепторы и бета - адренорецепторы.
АДРЕНОЛИТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА (5)
Альфа - адреноблокаторы.. Альфа1,2 - адреноблокаторы представляют собой дигидрированные алкалоиды спорыньи. Сюда относят фентоламин, пирроксан, дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин.
Применение:
1. Для лечения расстройств переферического кровообращения.
2. Лечение трофических язв, ран, отморожений.
3. Купирование гипертонических кризов (фентоламин внутривенно). Не применяется длитенльно. Побочный эффект - тахикардия.
4. Диагностика и лечение феохромоцитом (опухоль мозгового слоя надпочечников). Адреналин выходит в кровь и состояние подобно гипертоническим кризам. Лечение - оперативное. Можно использовать неселективные адреноблокаторы.
5. Лечение мигреней (сильная головная боль с рвотой, связанная с повышением амплитуды пульсации сосудов головного мозга.
Для лечения артериальной гипертензии используются вещества, которые избирательно блокируют. постсинаптические альфа1-адренорецепторы.. Они снимают влияние симпатических нервов на сосуды и сосуды расширяются. Такой препарат - празозин. Используется на любой стадии артериальной гипертензии, может быть средством монотерапии. Применяется энтерально. Побочные эффекты:
- коллаптоидные реакции (понижение АД при перемене положения тела;
- несколько ухудшает мозговое кровообращение (появляются головная боль и головокружение);
- медленно развивается привыкание к празозину;
- может вызывать задержку натрия и воды в организме.
Бета - адреноблокаторы.. Пропранолол, окспреналол, пиндолол, талинолол. Сравнивают по:
1) Бета-адреноблокирующая активность. За единицу принимают пропранолол. Максимальное действие - блокада 60% бета1-рецепторов миокарда (большая блокада вызывает десимпатизацию сердца и сердечную недостаточность).
2) Кардиоселективность. Ею обладает талинолол (избирательная блокада бета1-адренорецепторов миокарда). Меньше побочных эффектов.
3) Внутренняя симпатомиметическая активность. Без нее - блокируют все без исключения. С нею - контролируют степень бета-блокад (меньше шансов передозировки). Внутренней симпатомиметической активностью не обладает только пропранолол.
Показания к применению: ишемическая болезнь сердца, сердечные аритмии, гипертоническая болезнь (при тяжелых формах в комбинации с диуретиками), могут быть средством родостимуляции.
Побочные эффекты:
1)Бронхоспазм, усиление секреторной активности бронхов.
2)При отмене - обострения.
Альфа,бета-адреноблокаторы.. Лабеталол. По фармакологическим эффектам и побочным действиям можно считать суммой прозерина и пропранолола. Применяют при артериальной гипертензии и гипертонической болезни.
Адренолитики непрямого действия или симпатолитики.
.Гуанитидин (октадин).. Накапливается в пресинаптических окончаниях и вытесняет норадреналин. Происходит опустошение запасов. Октадин также ингибирует обратный захват норадреналина. Применяется при тяжелых и злокачественных формах гипертензии, если не действуют другие препараты. "Препарат отчаяния".
2.Орнид (бретилий).. Уплотняет пресинаптическую мембрану. Блокада калиевых каналов в сердце. Увеличение длительности потенциала действия и периода рефрактерности.
Показания:
- купирование гипертонического криза, внутривенно,
- лечение сердечных аритмий,
- профилактика фибриляции желудочков после инфаркта миокарда.
3.АльфаметилДОФА (допетит,альдомет).. Преимущественно центральное действие. Ложный предшественник медиаторов. Захватывается, включается в цепь химических реакций. Из него образуется альфа-метилнорадреналин, обладающий высоким сродством к тормозным альфа2-адренорецепторам сосудодвигательного центра => сни-
жается артериальное давление. Действует на вторые-третьи сутки. При артериальной гипертензии легкой и средней тяжести. Побочные эффекты: седативный (сонливость,вялость) -задержка натрия и воды. Отеки.
4.Резерпин.. Центральное и периферическое действие. Связывает ионы магния в пресинаптическом окончании, нарушается транспорт норадреналина в гранулы, медиатор переходит в свободную фракцию и легко разрушается ферментом МАО. Снижается общее периферическое сопротивление сосудов, набюдается брадикардия. Показания:
1) Гипертоническая болезнь. Применяется в комбинации с другими: с диуретиками, периферическими вазодилятаторами.
2) Слабые антипсихотические свойства (нейролептик).
3) Симптоматическое лечение тиреотоксикоза.
Побочные эффекты:а)увеличение тонуса парасимпатической нервной системы (брадикардия, бронхоспазм, усиление моторики желудочно-кишечного тракта и желудочной секреции). б) седативное действие, снотворное. в) при длительном применении - резерпиновая депрессия.
АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА.
Гистамин играет важную роль в аллергических реакциях, является медиатором (возбуждения) в ЦНС.
Гистаминовые рецепторы [буквы Н1 и т.д. латинские - "аш"]:
Н1-рецепторы.
1. В гладких мышцах, в том числе в бронхах. Возбуждение вызывает спазм: увеличивается концентрация инозиттрифосфата, следовательно - увеличивается концентрация кальция.
2. В периферических сосудах. Вызывает их расширение и повышение проницаемости.
Н2-рецепторы.
1. Обкладочные клетки желудочных желез. При воздействии образуется циклическая АМФ (цАМФ). Она активирует протеинкиназы, которые фосфорилируют (активируют) белки, способствующие секреции H+(ионы водорода) и Cl-(ионы хлора).
2. Миокард. Увеличивается частота и сила сердечных сокращений.
3. Тучные клетки. Тормозящие рецепторы (отрицательная обратная связь). Уменьшается вход кальция.
Н1-гистаминоблокаторы.
Уменьшают спазм гладких мышц, тормозят расширение сосудов и увеличение их проницаемости (снижают проницаемость).
Таблица эффективности действия в условных единицах.
ДействиеПрепаратПротивоаллергическоеСедативноеМ-холинолитическоеДимедрол222Дипразин432Супрастин211Диазолин100Клемастил311Фенкарол200Димебон200Гисманал310Ципрогептадин421Применение: все - противоаллергические, некоторые - седативные (димедрол,дипразид). Н1-блокаторы применяются при бронхиальной астме, аллергическом рините, при сенной лихорадке.
Н2-гистаминоблокаторы.. Лечение язвы желудка, пептического эзофагита.
ПрепаратСредняя суточная дозаУменьшение базальной секреции соляной кислотыДлительность действияЦиметидин800-1200 мг80 %до 6 часовРанитидин300 мг95 %8-12 часовФамотидин40 мг90 %12-24 часаЗаживляемость язвы в течении 8 недель =90-95% случаев.
Побочные эффекты ("+" - вызывает,"-" - не вызывает, "" - иногда вызывает):
Побочное действиеЦиметидинРанитидинФамотидинУгнетение функций печени+Нервно-психические расстройства+Нарушение секреции андрогенов и эстрогенов+Диспептические расстройства (тошнота) +++Циметидин может угнетать активность цитохрома P450 в печени, вызывать головную боль, спутанность сознания. Другие возможные осложнения при приеме этого препарата - гинекомастия, блокада рецепторов андрогенов, нарушения половой сферы.
Серотонинэргические средства
Серотонин ( 5 - гидрокситриптамин ) в организме синтезируется из триптофана.
Функции :
1.Медиатор в ЦНС ( центральное серое околоводопроводное вещество) торможение потока болевых импульсов, подкрепление положительных эффектов.
2.Гормональный модулятор активности эффекторных клеток.
3.В тромбоцитах ( минимально синтезируется,но накапливается ( депо ) )
Рецепторы
с1 с2 с3
С1 - рецепторы :
1.ЦНС - торможение импульсов ( за счет увеличения входа калия в клетку, что приводит к гиперполяризации мембраны ).
2.Периферическая нервная система
СосудыСердцеОбщее действиеГипотензивное действиеТахикардияГипотермияC2 - рецепторы
1.ЦНС - возбуждение
2.Периферическая нервная система
КишечникСосудыБронхиОбщееспазмспазмспазманальгезия3.Тромбоциты - агрегация
С3 - рецепторы
ЦНС, вегетативные ганглии
анальгетическое действие, возбуждение ЦНС, рвота .
Серотониномиметики
Серотонин.
Усиливает агрегацию тромбоцитов. Назначается при кровотечениях, как радиозащитное средство.
Фенфлурамин
Увеличивает выделение серотонина, не обладает выраженным периферическим действием. Назначается при алиментарном ожирении.
Флуоксетин, Квипазин
Антидепрессанты, ингибируют обратный захват серотонина. Маниакально-депрессивный психоз.
Буспирон, Уропезил - С1-миметики
Назначается при артериальной гипертензии, обладает анальгетическим эффектом, атипичный транквилизатор ( не потенциирует действие веществ угнетающих ЦНС ).
Серотонинолитики
Ципрогептадин ( неселективный серотонинолитик, гистаминоблокатор) Назначается при аллергии, злокачественных новообразованиях ( симптоматическая терапия ), некоторых формах мигрени.
Кетансерин ( С2-литик ) Назначается при артериальной гипертензии, мигрени злокачественных новообразованиях (симптоматическая терапия )
Пимозид ( С3-литик ) Нейролептик.
Миансерин ( С3-литик ) Антидепрессант ( экзогенные и реактивные депрессии ).
Перитол ( неселективный серотонинолитик ) При мигрени и аллергии.
Дофаминовая система
доза,условные рецепторное фармакологические эффекты
единицы действие
1 специфическое Д1-рецепторы : расширение сосудов
действие на почек, сердца, брюшной полости
дофаминовые Д2-рецепторы : уменьшение выделения
норадреналина
Д3-рецепторы ( ЦНС ) : психотропное
действие
3 бета-1 адрено Усиление сократимости миокарда
рецепторы
5 - 10 альфа-адрено Спазм сосудов
рецепторы
Дофамин и его производные (добутамин). Неселективный стимулятор и дофаминовых и альфа-адренорецепторов. При сердечной недостаточности ( не вызывает тахикардию )
Добутамин ( бета-адреномиметик ).
Апоморфин ( дофаминомиметик )
В наркологической практике для лечения алкоголизма ( принимают вместе с алкоголем так как приводит к ухудшению субъективного состояния, вызывает тошноту и рвоту ).
Бромокриптин ( дофаминомиметик ) Для уменьшения послеродовой лактации.
Дофаминоблокаторы
Галоперидол ( Д2-блокатор ) Антипсихотическое действие ( лечение шизофрении )
Метаклопрамид ( периферический дофаминоблокатор ) Усиливает моторику желудочно-кишечного тракта, противорвотное действие
Сульпирид ( неселективный дофаминоблокатор ) Антипсихотическое средство нового поколения.
Средства для наркоза ( общие анестетики )
Препараты, вызывающие хирургический наркоз, что является обратимым угнетением ЦНС, которое проявляется в выключении сознания и угнетении
болевой чувствительности.
1779г. английский химик Девик обнаружил, что закись азота вызывает потерю сознания.Через 50 лет английский хирург Тигман - попытался использовать закись азота при хирургических операциях.
1884г. американский стоматолог Уелс проверил закись азота и стал работать на пациентах.Но требовалась большая концентрация, что приводило к гипоксии и смерти.
1846г. американский врач Дженсон применял эфир для обезболивания. Морган применял эфир при удалении зубов. В хирургической операции по удалении сосудистой опухоли. Официальная дата открытия наркоза.
1847г. в Москве - Иноземцев
в СПб - Пирогов Использовали эфир для общей анестезии ( удаление рака молочной железы ) Пирогов впервые в военно-полевых условиях использовал наркоз (эфир)
ОБЩИЕ АНЕСТЕТИКИ
1.ИНГАЛЯЦИОННЫЕ
1.а Летучие жидкости
эфир изофлюран фторотан энфлюран пентран трилен
1.б Газы
закись азота циклопропан
2.НЕИНГАЛЯЦИОННЫЕ
2.а Барбитураты тиопентал натрия
2.б Прочие пропранидид, виадрил, оксибутират натрия, кетамин
Механизм действия
Блокада синаптической передачи на уровне ЦНС.
Существует 4 теории
1.Теория общих систем Угнетают энергетический метаболизм нейрона или его специфические рецепторы ( доказано для тиопентала натрия )
2.Теория единого участка Есть единый участок для всех общих анестетиков
3.Пептидная пептидами
прямое взаимодействие с компонентами мембран
4.Липидная липидами
Общие анестетики :
1) Большинство не взаимодействуют со специфическими рецепторами ( холино-, адрено)
2) Не изменяют метаболизм нервных клеток и их потенциал покоя
3) Вызывают стабилизацию электровозбудимой части мембраны нейрона, то есть нарушают ее проницаемость для различных ионов ( Ca,K,Na,Cl ), это приводит к увеличению критического уровня деполяризации, поэтому потенциал действия не возникает и возбуждение от нейрона к нейрону не проходит
5.Липоидная теория
Эффективность общих анестетиков связана с их коэффициентом растворения
растворимость в масле
коэффициент растворения = -----------------------------------
растворимость в воде
эфир ( диэтиловый ) = 2.4, хлороформ = 70, фторотан = 300
Общие анестетики фиксируются на мембране нейрона что приводит к снижению подвижности липидо-белкового слоя, вследствие чего происходит блокада натриевых каналов, уменьшается количество открытых каналов. Общий итог - - уменьшается потенциал действия, увеличивается латентный период, уменьшается амплитуда и следовая гиперполяризации.
Период введения
Стадии
1.Анальгезия сознание притупляется, рефлексы повышаются, боли нет
2.Возбуждение утрата сознания, моторное возбуждение, увеличение частоты дыхания, увеличение артериального давления, активация эндокринной системы ( выброс адреналина, глюкокортикоидов )
Период поддержания наркоза
3.Хирургический наркоз ( поверхностный, глубокий, сверхглубокий ) отсутствие сознания, отсутствие рефлексов, кроме жизненно важных, расслабление мышц, подавление всех видов чувствительности
Период выведения из наркоза
4.Пробуждение
Гарантийный фактор - разница между критическим уровнем деполяризации и абсолютной величиной потенциала действия.
Механизм
Стадия анальгезии
Подавляются мелкие нейроны ретикулярной формации, что приводит к уменьшению восходящего болевого потока
Стадия возбуждения
Угнетаются нейроны коры, при этом угнетается нисходящий корковый контроль и растормаживаются подкорковые нейроны и нейроны гипоталамуса
Стадия хирургического наркоза
Общий анестетик проникает в большинство образований ЦНС и приводит к равномерному угнетению всех структур за исключением сосудодвигательного и дыхательного центров. Пока они функционируют - хирургический наркоз, при их угнетении агональная стадия
Сила общих анестетиков
Галогенизация структур общих анестетиков приводит к увеличению их липоидотропности и силы наркотического эффекта.
1-е место - Изофлюран ( содержит атомы фтора )
2-е место - Энфлюран,Метоксифлюран ( содержат фтор и хлор )
3-е - Фторотан ( содержит фтор, хлор и бром )
4-е - Эфир и Закись азота ( не содержат галоидов)
Безопасность
Наркотическая широта - разница между токсической и терапевтической концентрациями. Эфир = 50 мг/кг Фторотан = 35 мг/кг Циклопропан = 15 мг/кг
Побочное действие:
Раннее.
1.Период введения в наркоз
Рефлекторно - возбуждение блуждающего нерва из-за мест ного раздражающего действия
1.Спазм бронхов
2.Замедление дыхания
3.Замедление частоты сердечных сокращений или остановка сердца
4.И так далее..
Стадия возбуждения : Эфир и Метоксифлуран - 10-20 минут
Фторотан - 1-2 минуты
2.Период поддержания наркоза Блокада симпатических ганглиев - снижение артериального давления, уменьшение сосудистых реакций, уменьшение силы сердечных сокращений ( Фторотан, Метоксифлуран, Изофлуран)
Увеличение артериального давления - Циклопропан
Собственный вагомиметический эффект - Циклопропан, Фтортан
Увеличение чувствительности миокарда к эндогенным катехоламинам - Фторотан, Метоксифлуран, Энфлуран, Циклопропан
Нарушение кислотно-основного равновесия, угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров
Позднее
3.Постнаркотические эффекты
а) Местное раздражение ( бронхопневмонии, ателектазы)
б) Собственное токсическое действие на внутренние органы
( Эфир, Метоксифлуран; Фторотан - гепатит у анестезиологов)
КОМБИНИРОВАННЫЙ НАРКОЗ
1.Этап - Премедикация
Снотворные, транквилизаторы, нейролептики, наркотические анальгетики, М-холинолитики ( Атропин )
2.Этап - Вводный наркоз ( неингаляционный )
Для поддержания наркоза чистым фторотаном требуется концентрация 4 объемных процента, а при предшествующей премедикации с вводным наркозом требуется 0.5 объемных процента.Дополнительно вводятся миорелаксанты так как эфир только в больших концентрациях может вызывать расслабление мышц.
НЕИНГАЛЯЦИОННЫЙ НАРКОЗ
Достоинства :
1. Быстрое развитие наркоза, без стадий
2.Достаточно просто
НО Неуправляемо
Тиопентал натрия
Введение наркоза - 10-20 секунд, продолжительность эффекта - 20-30 минут.Ассимилируется жировой тканью и поэтому наблюдаются длительные постнаркотические депрессии. Разрушается в печени - наркоз быстро прекращается.
Достоинство - дешевизна
Недостатки : опасен ( токсическое угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров ), вагомиметические эффекты - требуется предварительное введение М-холинолитиков, наркоз недостаточно глубокий - увеличение артериального давления, двигательные реакции.
Используется как вводный наркоз.
Пропанид ( Сомбревин )
Введение наркоза - 10-20 секунд, продолжительность эффекта - 3-5 минут, через 20-30 минут - действие исчезает полностью
Достоинства : Расширяет коронарные сосуды, уменьшает чувствительность к эндогенным катехоламинов, малотоксичен ( можно вводить 3 раза подряд ). Используется как вводный наркоз и самостоятельно.
Предион
Продолжительность действия - 40 минут.
Достоинства : глубокий, малоопасен, расслабляет гладкие мышцы, снижает чувствительность миокарда к эндогенным катехоламинам. Недостаток - местное раздражающее действие ( тромбоз, тромбофлебит).
Оксибутират натрия
Введение
наркоза - 20-30 минут, продолжительность действия - 1.5-3 часа.
Достоинства : Увеличивает устойчивость к гипоксии ( в том числе ЦНС ), улучшает мозговое кровообращение, низкотоксичен, увеличивает общее периферическое сопротивление сосудов без спазма прекапиллярных сфинктеров. Недостаток - при быстром внутривенном введении - кратковременные тонические судороги, апноэ.
Кетамин
Введение наркоза - 30 секунд, продолжительность действия - до 15 минут. Диссоциативный анестетик : угнетает ассоциативную кору, таламус; активирует лимбические центры - то есть вызывает не наркоз, а глубокий сон и мощную анальгезию. При внутривенном введении - 2 часа и больше, при внутримышечном введении - 3, 4 часа и больше. Достоинство - используется как мононаркоз при экстренных состояниях. Недостаток - галлюцинации приятного характера, после них у 15% - дезориентация.
НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Основные эффекты :
1.Анальгезия 2.Жаропонижение 3.Противовоспалительный эффект
КЛАССЫ
Производные :
1.Салициловой кислоты Аспирин ( ацетилсалициловая кислота ), натрия салицилат
2.Пиразолона Анальгин, амидопирин, бутадион
3.Анилина Фенацетин, парацетамол
Показания : головная, зубная боль, миалгия, невриты, лихорадка.
Салицилаты и производные пиразолона объединены в группу нестероидных противовоспалительных средств.
4.Антраниловой кислоты Мефенамовая кислота, флуфенамовая кислота, толфенамовая кислота
5.Индолуксусной кислоты Индометацин, сулиндак
6.Фенилуксусной кислоты Диклофенак натрия ( Вольтарен ), алклофенак
7.Пропионовой кислоты Ибупрофен ( Бруфен ), напроксен
8.Оксикамы Пироксикам, теноксикам
Классификация по уменьшению жаропонижающего и противовоспалительного эффекта
Вольтарен > Индометацин > Бруфен > Анальгин, Амидопирин > Пироксикам > Напроксен > Аспирин > Парацитамол
Болеутоляющий эффект общих анальгетиков
Центрально. :
Проникают через гематоэнцефалический барьер и нарушают проведение болевых импульсов на уровне таламуса ( восходящие пути )
Ингибируют синтез простагландина-Е2 и простагландина-F2-альфа
Периферически. :
Ненаркотические анальгетики блокируют взаимодействие алгогенной субстанции ( брадикинина ) с периферическими ноцицепторами. Снижая отек они уменьшают механическое раздражение рецепторов. И на периферическом уровне они ингибируют синтез простагландинов : Е2 и F2-альфа, которые увеличивают чувствительность ноцицепторов к факторам таким образом ненаркотические анальгетики повышают болевой порог.
Противовоспалительный эффект
Механизм ингибирования синтеза простагландинов :
Мембранные фосфолипиды --> Арахидоновая кислота, которая далее может превращаться по двум путям :
1.Липооксигеназная реакция Арахидоновая кислота ---> лейкотриены
2.Циклооксигеназная реакция Арахидоновая кислота ---> простагландины
Ненаркотические анальгетики ингибируют циклооксигеназу
Противовоспалительная активность:
Аспирин 1
Индометацин 217
Снижают проницаемость капилляров и экссудативные явления при воспалительном процессе. Стабилизируют лизосомальные мембраны, что предупреждает выход ферментов в ткани. Уменьшают выработку макроэргов в том числе АТФ, что приводит к нарушению окислительного и гликолитического фосфорилирования -> нет энергообеспечения воспалительного процесса -> он затухает.
Жаропонижающий эффект
Простагландин-Е1 активирует аденилатциклазу, которая превращает АТФ в циклическую форму аденозинмонофосфата. Циклическая форма АМФ способствует взаимодействию кальция и натрия на гипоталамус.Одновременно он снижает активность центральных звеньев симпатической нервной системы, что приводит к расширению сосудов и поднятию температуры. На гипоталамус кроме того действует интерлейкин-1
1) Ингибируют синтез простагландинов-Е1 и препятствуют их пирогенному влиянию на нейроны преоптической области гипоталамуса, центра терморегуляции, в том числе теплопродук ции.
2) Ингибируют синтез эндогенных пирогенов,в том числе интерлейкина-1
САЛИЦИЛАТЫ
Уступают производным пиразолона но превосходят производные анилина
Не рекомендуются детям до 12 лет, потому что, угнетая циклооксигеназу, они активируют липооксигеназу. Из-за этого образуется большее количество лейкотриенов и других факторов анафилаксии, которые приводят к бронхиальной астме (лекарственной ) у детей. Они являются одним из факторов риска для возникновения синдрома Рея ( энцефалопатии, жировая дистрофия печени и головного мозга ). Являются антитромбоцитарными препаратами, слабыми антикоагулянтами. Могут использоваться для профилактики тромбоцитоза. Не рекомендуется применение при язве, вообще длительное применение ( повреждение слизистой оболочки ).
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛОНА
Ингибирукют кроветворение, могут приводить к агранулоцитозу, лейкопении.
ПРОИЗВОДНЫЕ АНИЛИНА
Наиболее слабые, не раздражают слизистую желудочно кишечного тракта, не влияют на кровь.
Побочное действие ненаркотических анальгетиков
1.Нарушения желудочно-кишечного тракта
При однократном применении - диспептические явления (боли),при курсовом - эррозивные и язвенные повреждения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки ( снижение синтеза простагландинов приводит к снижению репаративных способностей слизистой)
а) Наиболее безопасно, с малой степенью вероятности язвообразования : Бруфен, Амидопирин, Вольтарен, Анальгин
б) Со средней степенью вероятности : Пироксикам, Напроксен, Бутадион
в) С высокой степенью ульцерогенной опасности : Ацетилсалициловая кислота, Индометацин. Поэтому назначаются синтетические аналоги простагландинов ( Цитотек - аналог простагландина-Е )
2.Задержка натрия, воды, хлора в организме -> увеличение артериального давления, отек. Бутадион, Индометацин, Аспирин
3.Влияние на почки
4.Изменения со стороны крови Анальгин, Индометацин
5.Нарушения со стороны центральной системы : головокружение, сонливость, утомляемость
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Избирательно угнетают болевую чувствительность без нарушения сознания
Классификация
По источнику получения и химическому составу
1.Естесственные алкалоиды опия Морфин, Кодеин, Омнопон
2.Полусинтетические
Производные пипиридин-фенантрена Этилморфин, Бупренорфин, Налбуфин, Героин
3.Синтетические
А) Производные пипиридина Промедол, Фентанил,
Б) Производные беензморфана Пентазоцин
В) Производные морфинана Буторфанол
Г) Производные различных химических групп Трамадол, Тимидин, Просидол
По характеру взаимодействия с опиатными рецепторами
1.Агонисты Остальные опиаты
2.Агонисты-Антагонисты
Характерна смешанная активность, меньше побочных эффектов, меньше угнетают дыхание, вызывают менее выраженное пристрастие. Пентазоцин, Буторфанол, Налбуфин, Бупренорфин
3.Антагонисты Налорфин ( менее удобен ), Налоксон, Налтрексон
Механизм действия
.Ноцицептивная система
А-дельта ( тонкие миелиновые ) и С ( безмиелиновые ) волокна идут в задние рога спинного мозга, от вставочных нейронов в ретикулярную формацию, оттуда - в гипоталамус, таламус и кору головного мозга.
а) увеличивают болевой порог
б) увеличивают период переносимости боли
в) уменьшают генерализованную
реакцию на боль
2.Антиноцицептивная система
В нее входят : центральное серое околоводопроводное вещество, ядра шва, голубое пятно, некоторые ядра ретикулярной формации. Увеличивают тормозное влияние на уровне задних корешков.
3.Система положительного и негативного подкрепления
ИТОГ
Наркотические анальгетики нарушают проведение болевых импульсов через ноцицептивную систему на разных уровнях ЦНС.
1) Уменьшают проведение болевых импульсов на уровне задних рогов, ретикулярной формации, ассоциативных ядер таламуса.
2) Увеличивают активность структур антиноцицептивной системы.
3) Усиливают нисходящее тормозное влияние на уровень задних рогов спинного мозга.
4) Увеличивают активность структур положительного подкрепления.
5) Уменьшают активность структур негативного подкрепления.
6) Увеличивают болевой порог.
7) Значительно увеличивают интервал переносимости боли.
8) Уничтожают или уменьшают генерализованную реакцию на боль.
Нейро-химические механизмы действия
Эндогенные : бета-эндорфины, динорфин, энкефалины, метэнкефалины.
Существует 2 вида рецепторов ( по заряду ) - анионные и катионные.Морфин соединяется с анионными рецепторами - своей гидроксильной группой, а с катионными - метильной группой. Морфин входит в "полость" рецептора и приводит к уменьшению входа кальция в клетку и увеличению проницаемос ти для калия.
Группы опиатных рецепторов
МЮ - анальгезия, угнетение дыхания, седативный эффект, эйфория, миоз.
ДЕЛЬТА - анальгезия, угнетение дыхания, лекарственная зависимость, эйфория.
КАППА - анальгезия, седативный эффект, митоз, дисфория.
СИГМА - галюциногенный эффект.
Наркомания
Непреодолимое стремление продолжить дальнейший прием препарата и добиваться этого любыми средствами.
1. Психическая зависимость при отмене - отрицательное настроение, субъективное ухудшение состояния
2. Физическая зависимость. При отмене - абстинентный синдром : тревога, беспокойство, нарушение сна, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, диаррея, тремор, боли в мыш цах и суставах.
Морфин
По активности принят за условную единицу, продолжительность действия (анальгезия) - 4-5 часов. Вызывает эйфорию, душевный комфорт, поверхностный сон, угнетение дыхания (уменьшение возбудимости дыхательного центра углекислым газом и любыми рефлекторными воздействиями ). Малые дозы - уменьшение частоты дыхания и увеличение глубины, при увеличении дозы - уменьшение и частоты и глубины дыхания, при введении токсической дозы - дыхание Чейна-Стокса и остановка.
Дыхание Чейна-Стокса
Имеет противокашлевой эффект, за счет угнетения кашлевого центра. Вызывает брадикардию, уменьшение диуреза ( за счет увеличения концентрации вазопрессина ), гипотермию. При первом введении у 15% - тошнота, у 40% - рвота ( увеличение активности рвотного центра ). Еще вызывает :
Увеличение тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта ( сфинктеров ), снижение секреции соляной кислоты, уменьшение перистальтики --> запоры; увеличение тонуса мочеточников и мочевого пузыря, уменьшение их рефлекторного ответа на растяжение.
Кодеин
В 10-15 раз менее активен чем морфин, является противокашлевым средством, выпускается в комбинации с ненаркотическими анальгетиками ( Седалгин, Салпадеин ( Кодеин + Парацетамол ) ) и другими препаратами.
Омнопон
Является суммой нескольких опиатов, в том числе Папаверина - поэтому обладает спазмолитическим действием. В 2-4 раза менее активен чем морфин, продолжительность действия - 2-4 часа
Промедол
В 5-7 раз менее активен чем морфин, продолжительность действия - до 4-х часов. Более выражен седативный и снотворный компонент, вызывает меньшую эйфорию, меньше угнетает дыхание и тонус кишечника, бронхов, мочеточников, нет миоза и противокашлевого эффекта. Применяется для обезболивания родов.
Фентанил
В 80-100 раз активнее морфина, продолжительность действия - не более 30 минут. Очень угнетает дыхание. Применяется в анестезиологии для премедикации и нейролептанальгезии в сочетании с Дроперидолом в соотношениях 1 : 50, 1 : 100. Продолжительность действия при этом увеличивается в 2-3 раза.
Пентазоцин
Агонист-антагонист. В 3-4 раза менее активен чем морфин, продолжительность действия - до 3-х часов. Вызывает меньшую лекарственную зависимость, меньше угнетает дыхание ( и при увеличении дозы угнетение не увеличивается ).
Налбуфин
Агонист ( КАППА ) - антагонист ( МЮ ). По активности примерно равен морфину, продолжительность действия - до 4-5 часов. Вызывает меньшие : лекарственную зависимость, угне тение дыхания, эйфорию. Обладает более сильным седативным эффектом, в больших дозах вызывает дисфорию, галлюцинации.
Буторфанол
Похож на Налбуфин. В 3-5 раз активнее морфина, продолжительность действия - 4-5 часов.
Трамал
В 5-10 раз менее активен чем морфин, продолжительность действия - до 6-ти часов. Вызывает угнетение дыхания, почти не вызывает эйфорию. Активен при внутримышечном и энтеральном введении.
Бупренорфин
В 20-50 раз активнее морфина, на женщин действует сильнее, чем не мужчин, продолжительность действия - 9-12 часов. Вызывает меньшую эйфорию, увеличение дозы не приводит к увеличению угнетения дыхания.
Просидол
По активности примерно равен морфину, продолжительность действия - 4 часа. Не изменяет тонус гладких мышц, не угнетает дыхание, одинаково эффективен при энтеральном и парэнтеральном введении.
Налоксон, Налорфин
Антагонисты опиатных рецепторов, не обладают наркогенным потенциалом, не вызывают лекарственной зависимости. Продолжительность действия - 10-60 минут.
ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИЛИ ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Психоактивные - изменяют психические процессы. Психофармакологические препараты - используются в психиатрии. 2 уровня психопатологических нарушений :
1.Психотический уровень ( тяжелый ).
Шизофрения, психозы : маниакально-депрессивный психоз, эпилептический психоз. Психозы могут быть идиопатические.
2.Невротический уровень.
Неврозы и невротические состояния. Нарушения в основном энергетические и эмоциональные. Пограничные состояния между нормой и патологией. Выделяют около 50 веществ, которые являются медиаторами ЦНС.
Ацетилхолин. - действует на всех уровнях ЦНС
М1-рецепторы уменьшение входа калия, возбуждение. М2-рецепторы увеличение входа калия, торможение. Н-рецепторы ( спинной мозг ) увеличение проницаемости для катионов, возбуждение
Дофамин. ( нигростриальная система, мезолимбическая, мезокортикальная область, tuber infundibuli, рвотный центр ) рецепторы :
а) Постсинаптические
D1-рецепторы - увеличение образования циклической формы аденозинмонофосфата, торможение
D2-рецепторы - увеличение входа калия, торможение
б) Пресинаптические
D3-рецепторы - уменьшение выброса дофамина.
Гаммааминомасляная кислота
ГАМК-А рецепторы - увеличение входа хлора, торможение ГАМК-В рецепторы - уменьшение входа кальция, торможение. Нарушения в системе гаммааминомасляной кислоты - одна из причин психических расстройств.
Далее по схеме :
Медиатор. - Место действия - Типы рецепторов - Эффект
Глутамат. - релейные нейроны
на всех уровнях - несколько рецепторов - увеличение проницаемости для катионов, возбуждение.
Глицин. - спинальные вставочные нейроны - увеличение входа хлора, торможение.
Серотонин. ( участвует в процессах подкрепления, в генезе неврозов ( при нарушениях ) ) - продолговатый мозг, мост, проекции на всех уровнях sht-1a рецепторы - увеличение входа хлора, торможение sht2 рецепторы - уменьшение входа калия, возбуждение.
Норадреналин. ( принимает участие в подкреплении, нарушения при неврозах ) - мост, ствол, проекции на всех уровнях. -1 рецепторы - уменьшение входа калия, возбуждение -2 рецепторы - увеличение входа калия, торможение -1 рецепторы - уменьшение входа калия, возбуждение -2 рецепторы - изменение тока натрия, торможение. Пурины, Нуклеотиды. - на всех уровнях ЦНС
Р1 ( альфа-1 и альфа-2 ), Р2 - в основном - увеличение входа хлора, торможение
Аденозин, Гипоксантин. - вероятно, лиганды бензодиазепамовых рецепторов
Роль медиаторов в генезе психических расстройств
НорадреналинДофаминСеротонинАцетилхолинПсихтропынй препаратОбщее психомоторное возбуждение +++--нейролептическийБред, галлюцинации++ () () АнтипсихотическийАгрессивность++ +АнтиагрессиыныйСтрах+ () () ++АнтифобическийМаниакальное возбуждение+++АнтиманиакальныйДепрессия +Антидепрессивный"++" - очень увеличивает, "+" - увеличивает, " " - уменьшает, " "- сильно уменьшает, ()" - недостаточно данных.
Классификация
.Психолептики ( угнетают )
1.1 Нейролептики ( для лечения психозов )
1.2 Транквилизаторы ( для лечения неврозов и неврозоподобных состояний ) = анксиолитики = атарактики
1.3 Общеседативные ( гипнотики ) - при бессоннице, неврозоподобных состояниях
2.Психоаналептики ( возбуждают )
2.1 Общетонизирующие ( адаптогены ) растительного происхождения - жень-шень, элеутерококк. Слабый стимулирующий эффект
2.2 Психостимуляторы ( активируют психические и моторные процессы ). Применяются редко.
2.3 Антидепрессанты - для лечения депрессий и маниакально-депрессивного психоза в депрессивной фазе
3.Психодислептики
Психотоксические вещества. ( Мескмин, LSD , Силоцибин ). В медицине сейчас не применяются. Раньше - при лечении психозов. Вызывают дезинтеграцию.
4.Нормотимики. ( препараты лития )
Карбонат лития, Оксибутират лития. Применяются для лечения маниакально-депрессивного психоза ( антиманиакальное и антидепрессивное действие )
5.Ноотропы
Улучшают память, облегчают процессы обучения, метаболические церебропротекторы. Улучшают обменные процессы в головном мозге. Показания : травмы, интоксикации, инсульты, расстройства психики у детей, атеросклерозы. Пироцетам, Пантогам, Аминолон, Пиридитол.
Нейролептики
Производные : 1.Фенотиазина 2.Бутирофенона 3.Дифенилбутана Пимозид, Флусперилен, Пенфлуридол
4.Тиоксантена Хлорпротиксен, Флупентиксол, Тиотиксен.
5.Дибензазепина Клозапин, Локсапин.
6.Бензамида Сульпирид ( Эглонил )
7.Индола Резерпин, Карбидин.
Выделяют типичные и атипичные нейролептики. Атипичные - Клозапин и Сульперид - не вызывают экстрапирамидальных расстройств. Остальные - вызывают.
Фенотиазины
а) алифатические Пропазин, Аминазин, Левомепромазин
б) пиперазиновые Метеразин, Этаперазин, Трифтазин, Френолон, Фторфеназин, Тиопропеназин
в) пиперидиновые Мепазин, Тиоридазин, Неулептил
Алифатические
Седативное, слабое антипсихотическое действие. Препараты выбора при начале психоза.
Пиперазиновые
Антипсихотическое, слабое седативное действие. Основная терапия после купирования возбуждения алифатическими
Пиперидиновые - Промежуточный спектр действия
Все антипсихотические - D2-блокаторы, нейролептики - центральные адреноблокаторы, препараты против страха - центральные холиноблокаторы
Эффекты нейролептиков
1.Усиливают действие общих анестетиков.
Сон при наркозе гексеналом ( опыт на крысе ) при дозе 50 миллиграмм на килограмм веса - 17 минут, при дополнительном введении аминазина в дозе 20 миллиграмм на килограмм сон увеличивается до 117 минут.
2.Гипотермическое действие Уменьшают обменные процессы, используются в анестезиологии, входят в состав литической смеси.
3.Снижение тонуса скелетных мышц.
При длительном введении - повышают ( катотоническое действие ).
4.Противорвотное действие (кроме Тиоридазина) Блокируют хеморецепторы рвотного центра.
Это используется :
а) при интоксикации лекарствами, которые тем не менее необходимо вводить ( при лечении злокачественных опухолей ).
б) при беременности ( препарат отчаяния )
Побочное действие
1.Экстрапирамидальные расстройства Паркинсонизм ( тремор рук ). Дофамин тормозит активность холинергических нейронов, а нейролептики блокируют дофаминовые рецепторы, что приводит к растормаживанию. При треморе, акинезии, вызванных этими лекарствами назначаются циклодол, амизил и другие.
2.Снижение артериального давления, до ортостатической гипотензии.
3.Угнетение дыхания.
4.Нарушение функций печени и почек. Наиболее опасен аминазин ( аминазиновые желтухи )
5.Раздражение слизистых оболочек. Особенно - Аминазин.
6.Аллергические дерматиты ( у обслуживающего персонала ).
7.Угнетение кроветворения до агранулоцитоза.
8.Нейролептический синдром = депрессия + паркинсонизм + безразличие ( индифферентность ).
9.Гипопролактинэмия. Пролактин контролирует образование половых гормонов. Гинекомастия у мужчин, сексуальные нарушения ( угнетение ).
Производные бутирофенона.
Галоперидол, Галоанизол, Дроперидол ( не используется как нейролептик ). Антипсихотические, нет тормозящего эффекта, может даже активировать. Характерны экстрапирамидальные нарушения. Применяется при маниакальных возбуждениях, остром бредовом состоянии, шизофрении с галлюцинациями, всех проявлениях возбуждения.
Доминирует D2-блокаторная активность.
Резерпин
В психиатрической практике - только при сочетанной патологии. Психоз + гипертоническая болезнь, психоз + гипертиреоз.
Карбидин. - то же самое.
Побочные эффекты резерпина и карбидина ( за счет активации парасимпатической нервной системы ) : брадикардия, миоз, усиление перистальтики, бронхоспазм, другие явления.
Клиническая классификация нейролептиков
1. Седативные ( нейролептики высоких доз ( 200-600 миллиграмм ) ). Клозапин, Тиоредазин, Аминозин, Левомепромазин, Хлорпрогексен, Антиадренергические, антихолинергические, могут быть антисеротонинергические - поэтому много побочных эффектов: аритмии, нарушения аккомодации и другие. Применяют на начальной стадии психолептического возбуждения.
2. Антипсихотические
Препараты средних и низких доз :
Препараты средних доз ( 20-50 миллиграмм ) : Локсапин, Трифтазин, Этаперазин, Тиопроперазин.
Препараты низких доз: Флопедиксол, Галоперидол, Трифторперидол, Фторфеназил, Фемазид, Сульперид.
ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ
( лат " trancvilage " - делать равнодушным ). = атарактики = анксиолитики.
Главный эффект - устранение страха, психической напряженности, невротических расстройств. Применяются при язвенной болезни, гипертонии, бронхиальной астме ( психосоматического характера ). Транквилизаторы изменяют активность нейронов лимбической системы и коры головного
мозга. Функции лимбической системы
1. интеграция сигналов с интеро- и экстерорецепторов.
2. подсознательная оценка этих сигналов.
В основе невротического заболевания - конфликт, когда есть 2 разных тенденции поведения. Возникают застойные очаги возбуждения в лимбической системе и коре.
Для классических транквилизаторов характерны 3 эффекта :
1. Анксиолитический ( противотревожный ) - на уровне лимбической системы.
2. Седативный или гипноседативный - на уровне рострального отдела ретикулярной формации.
3. Снижение мышечного тонуса ( нарушение проведения в спинном мозге ).
Сведения относительно систем подкрепления ( положительного и отрицательного ).
Система награды - медиальный пучок переднего мозга ( дофаминергичексие и норадреналинэргические нейроны ). Иннервируют лимбическую систему. Электрическое раздражение вызывает положительные эмоции.
Система наказания - перивентрикулярная система. Медиаторы точно неизвестны ( предполагается, что это - ацетилхолин и серотонин ). Иннервация - в лимбическую систему и другие отделы мозга.
Транквилизаторы растормаживают систему награды и затормаживают систему наказания. Опасность - сильная психическая зависимость (физическая - незначительна). Пациенты склонны злоупотреблять транквилизаторами.
Классификация транквилизаторов
Производные :
1.Бензодиазепина - самые эффективные 1,4-дибензодиазепины, триазолобензадиазепины.
2.Пропандиола - Мепрогал
3.Амизил
4.Триоксазил
5.Альфа-блокаторы центрального действия - Пирроксан
6.Средства, влияющие на серотонинэргические рецепторы - Буспирон
7.Бета-блокаторы - антиагрессивный эффект
8.Гистаминоблокаторы - Гидроксизин ( Вистарил )
Дневные транквилизаторы :
( не имеют гипноседативного эффекта )
Мезапам ( Медазепам ), Грандаксин ( Тофизопам ), Буспирон, Пирроксан, Триоксазин.
Бензодиазепамовый ряд :
1. Препараты длительного действия ( до 3-х суток) Хлордиазепоксид, Диазепам, Феназепам, Мезапам, Хлоразепам, Празепам, Нитразепам, Флюразепам, Флюнитразепам.Последние три препарата - обладают гипноседативным эффектом, применяются при неврозе, бессоннице. Все перечисленные препараты как правило образуют активный метаболит в организме - нордиазепам, который долго выводится из организма вследствие чего не характерен синдром отмены.
2. Препараты средней длительности действия (10-20 часов) Нозепам, Лоразепам, Альпразолам, Бромазепам, Темазепам. Препараты являются анксиолитиками и снотворными, инактиви-
руются в печени в реакции с глюкуроновой кислотой, чаще вызывают синдром отмены.
3. Препараты короткого действия ( 3-8 часов ) Триазолам, Мидазолам. Чаще применяются в анестезиологии для потенцирования действия общих анестетиков. Применяются как снотворные, очень характерен синдром отмены. Являются также и анксиолитиками, но не применяются по этому эффекту.
Бензодиазепиновые транквилизаторы влияют на специальные бензодиазепиновые рецепторы. Эти рецепторы сконцентрированы в коре и в лимбической системе, их там в 5 раз больше ( по плотности ), чем в стволовых структурах. Бензодиазепиновые рецепторы существуют у всех позвоночных, начиная с костистых рыб.
Схема действия бензодиазепиновых рецепторов
В рецептор входят :
а) рецептор гаммааминомасляной кислоты (ГАМК-А рецептор).
б) сам бензодиазепиновый рецептор
в) анионный ( хлоридный канал )
После активации бензодиазепинового рецептора происходит увеличение связывания гаммааминомасляной кислоты, вследствие этого чаще открывается хлоридный канал, хлор входит в клетку, что приводит к деполяризации. Активаторы и блокаторы рецепторов :
Активаторы - продукты деградации циклической формы аденозинмонофосфорной кислоты ( инозин и гипоксантин ). Эндогенный антагонист - пептид, его английская аббревиатура - DBI ( ингибитор связывания бензодиазепама ). Это вещество выделяется при стрессах и отрицательных эмоциях и вызывает страх.
Бензодиазепиновые препараты - наиболее безопасны. Соотношение терапевтическая доза : летальная доза = 1:1000 ( в нейронах есть система торможения ). Для сравнения это отношение для фенобарбитала = 1:40.
Показания к применению
Диазепам :
1. Неврозы и неврозоподобные состояния ( необходимо сочетание с психотерапией ).
2. Истерические и ипохондрические реакции
3. Мышечные спазмы центрального происхождения
4. Алкогольная и опиатная обстиненция
5. Эпилептичский статус ( внутривенно)
6. Эклампсия
Побочные эффекты
Снижение мышечного тонуса, противопоказан при профессиях требующих длительного действия, Снижение остроты реакции, Лекарственная зависимость
Синдром отдачи - отменяют 6-8 недель ( по 1/6 дозы в неделю ). Если возникает синдром отмены - назначают -адреноблокаторы.
Альпразолам ( Кассадан ) Мощный анксиолитик, высокое сродство к бензадиазепиновым рецепторам. Антидепрессивная активность. Сочетается с классическими антидепрессантами. Менее выражен гипноседативный эффект. Показания : Лечение неврозов, депрессии, страхов.
Мепротан ( 1961 год ) Сейчас используется редко. Обладает седативным и противосудорожным действием, потенциирует действие общих анестетиков и снотворных. Снижает мышечный тонус.
Амизил Пренаркозная подготовка ( снижает секрецию и спазмы ). Обладает противокашлевым действием
Триоксазин Мало влияет на мышечный тонус, используется при слабый невротических проявлениях
Буспирон Механизм действия - активация пресинаптических рецепторов для серотонина - уменьшает выделение серотонина. Слабо связывается с D2-дофаминовыми рецепторами - слабое антипсихотическое действие.
Преимущества : Не вызывает миорелаксацию Минимальные седативные свойства
Не потенциирует действие других депрессантов Не вызывает эйфории и зависимости
Гидроксидин Блокатор центральных Н1-гистаминовых рецепторов. Нет наркотического эффекта, слабый общеугнетающий эффект. Применяется в наркологии как анксиолитик, при проведении диагностических процедур в стоматологии (уменьшает выделение слюны).
ПСИХОАНАЛЕПТИКИ
. Психо( моторные )стимуляторы
Производные :
1. Пурина Кофеин
2. Фенилалкиламинов Фенамин, Меридил
3. Сиднонимина Сиднокарб, Сиднофен
Механизм действия
1. Прямая активация неокортекса ( Кофеин, Теобромин )
2. Уменьшение тормозных влияний палеокортекса на неокортекс ( производные сиднониминов, фенилалкиламинов )
3. Увеличение активности влияний ретикулярной формации
Нейрохимический механизм
А) Производные пуринов Кофеин долго считался ингибитором фосфодиэстеразы --> накопление циклической формы аденозинмонофосфорной кислоты. цАМФ - посредник дофаминэргческих, адренэргических, Холинэргических, некоторых серотонинэргических влияний, Нейропептидных влияний. В результате - увеличение активности сосудодвигательного центра. Кофеин устраняет тормозные эффекты аденозина.
Кофеин назначают при переутомлениях и астенических состояниях, в качестве антинаркотичского средства для устранения токсического действия общих анестетиков и как регулятор желудочной секреции.
Б) Группа фенилалкиламинов
Фенамин - центральный и периферический симпатомиметик. Психомоторная стимуляция за счет активации дофаминэргических
структур мезолимбической и мезокортикальной системы. Увеличивает выброс серотонина. Применяется при :
Переутомлении, астении, латентных или скрытых формах психозов. Ранее применялся в качестве аналептика. Мощная эйфория, наркотик.
В) Производные синдониминов
Центральные адренопозитивные препараты, в отличие от фенилалкиламинов - действуют мягче, редко вызывают бессонницу и перевозбуждение, не вызывают тахикардию и увеличение артериального давления. Применение - тоже + антидепрессанты.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Депрессии встречаются у 3-5% людей. Механизм депрессий : 1. Снижение концентрации норадреналина и серотонина в ЦНС 2. Увеличение количества бета-2 адренорецепторов.
Задача антидепрессанта - увеличить передачу норадреналина и серотонина
Виды депрессий
1. По клинической картине 1 Заторможенно-апатическая 2 Депрессия с элементами ажитации ( возбуждения )
2. По происхождению
Эндогенные : маниакально-депрессивный психоз, старческие депрессии
Психогенные ( реактивные ) - когда не везет в жизни
Органические ( опухоли, соматические и инфекционные заболевания )
Антидепрессанты
1. . Трициклические Амитриптиллин ( триптизол ), Доксепин, Имипрамин, Нортриптиллин, Дезипрамин. Ингибируют обратный захват норадреналина и серотонина. Показания : эндогенные депрессии, энурез у детей ( имипрамин ), Хронический болевой синдром, острые панические реакции, навязчивый страх ( фобии ).
2. Препараты " второй генерации ". - блокаторы захвата норадреналина и серотонина.
Флуоксетин и Гразадон - действуют на серотонинэргические рецепторы, Мапротиллин - на ад ренэргиеские
Показания : эндогенные, рефрактерные и скрытые депрессии
3. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО). - необратимые МАО-А - влияет на серотонин и норадреналин, МАО-Б - разрушает дофамин. Ингибиторы МАО влияют в основном на МАО-А
Ниаламид, Моклобенид, Трансамин, Индопам, Инказан, Тетриндол, Пиразидол.
Показания :
депрессии в сочетаниях с тяжлыми фобиями и психомоторной заторможенностью.
Побочные эффекты антидепрессантов
Трициклические
1.Избыточная седация ( блокада Н1-гистаминовых рецепторов )
2.Симпатомиметические эффекты ( тахикардия, беспокойство, инсомния ( нарушение сна ) ).
3.Холинэргические эффекты ( нарушение зрения,задержка мочи )
4.Ортостатическая гипотензия, кардиомиопатии
5.Потенциирование действия депрессантов
6.Уменьшают антигипертензивный эффект Гуанитидина, Клонитидина,
Метилдофы.
Ингибиторы МАО
1.Гипертензия ( усиливается тирамином, который содержится в сыре, йогурте, пиве --> нельзя, иначе гипертензия станет злокачественной ).
2.Гипертермия
3.Возбуждение ЦНС, расстройство сна, судороги
4.Угнетение детоксицирующей функции печени
Запрещается сочетать с трициклическими антидепрессантами
АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Применяются для лечения ишемической болезни сердца, также называющейся angina pectoris.
Ишемическая болезнь сердца - нарушение доставки или потребления кислорода в миокарде.
Причины
При некоторых заболеваниях венечных артерий :
1. Атеросклероз
2. Ангиоспастический компонент.
Стресс приводит к увеличению нейрогенного тонуса и ангиоспазму --> окклюзия 75%.
3. Тромбоэмболия
Возникает тромбоцитарный эмбол, активируется механизм коагуляции, что приводит к тромбоэмболии.
Миогенный тонус тормозится аденозином - продуктом распада циклической формы аденозинмонофосфорной кислоты. При дефиците энергии - расширение сосудов, так как накапливается аденозин.
Потребление кислорода в миокарде пропорционально работе сердца. Работа сердца пропорциональна ударному объему и частоте сердечных сокращений. Работа сердца пропорциональна венозному возврату ( преднагрузка ) и общему периферическому сопротивлению сосудов ( постнагрузка ).
Возможности фармакотерапии при ишемической болезни сердца
1. Увеличение коронарного кровотока
2. Уменьшение сократимости миокарда ( отрицательное ино- и хронотропное действие )
3. Увеличение толерантности к физической нагрузке ( антигипоксанты )
4. Дигиталисоподобное действие ( сердечные гликозиды )
5. Активация анаэробного гликолиза
6. Уменьшение сосудистой проницаемости ( при высокой проницаемости появляется отек, сдавливающий сосуды )
7. Улучшение микроциркуляции миокарда
8. Увеличение утилизации кислорода миокардом
Исторически первые - сосудорасширяющие средства.
Факторы ограничивающие антиангинальную активность сосудорасширяющих средств
1. Препараты обладают не избирательным действием, а системным сосудорасширяющим
2. Феномен "обкрадывания" : расширяются и здоровые сосуды, при этом в здоровые сосуды уходит больше крови чем в больные, так как здоровые расширяются больше.
Классификация
1. Сосудорасширяющие средства: органические нитраты - нитроглицерин
производные : сидноиминов - Молсидамин, пиримидина, фенилалкиламинов, хромена, пурина, изохинолина.
2. Антагонисты кальциевых каналов
3. Бета-адренолитики - Обзидан, Анаприлин
4. Бета-адреномиметики
5. Антиадренергические средства разного типа действия
6. Вспомогательные средства
Органические нитраты
ФармакокинетикаПрименениеПрепаратЛекарствен-ная формаСпособ введенияНачало действияПродолжитель-ностьКупиро-вание Профи-лактика Нитроглицеринтаблетки и
1%спирт. рр
водный р-р
2% мазьсублингв.
внутривенно
на предплечье1-2 минуты
Для длительных
15-30 минут10-15 минут
введений
3,5 - 5 часов+
+ Сустактаблеткивнутрь10-15 минут4-5 часов +Нитронгтаблеткивнутрь20-30 минут6-8 часов +Тринитролонгтаблетки
полимерные пленкивнутрь
аппликация на слизистую рта40-50 минут
2-3 минуты4-5 часов
1,5 - 6 часов
++
+Нитродермполимер-ные дискинакожно20 минут20 часов +Нитросорбидтаблетки
таблеткисублингв.
внутрь2-3 минуты
20-30 минут0,5 - 1 час
2-3 часа+
+ Эринит - имеет только историческое значение
Способ применения сублингвальный из-за того, что при этом препарат минует печень.
Фармакодинамика нитратов
1. Основной эффект - гидродинамическая разгрузка уменьшает :
венозный возврат - преднагрузку, общее периферическое сопротивление сосудов - постнагрузку
Вследствие этого уменьшается работа сердца и его потребность в кислороде
2. Незначительно увеличивается доставка кислорода в миокард
Уменьшение сосудистого тонуса и вазоконстрикторных рефлексов, увеличение количества коллатералей и ретроградного кровотока
3. Фибринолитический эффект - улучшение миккроциркуляции
4. Противоаритмическое действие
Побочные эффекты
1. Связанные с системным сосудорасширяющим действием (при уменьшении артериального давление более чем на 10 миллиметров )
а) уменьшение коронарной перфузии
б) рефлекторная тахикардия
в) нарушения мозгового кровообращения --> головные боли типа мигреней
2. Развитие нитратной зависимости - чаще не у больных, а на производстве нитроглицерина
3. Развитие толерантности к нитратам
Противопоказания
1. Острый инфекционный миокардит с гипотонией и брадикардией ( относительное противопоказание ).
2. Увеличение внутричерепного давления
3. Глаукома (2. и 3. - абсолютные противопоказания)
4. Атриовентрикулярная
блокада
5. Идиосинкразии ( индивидуальная непереносимость )
Аллергические реакции крайне редки.
Производные сидноиминов
Молсидамин ( Корватон ) Гидродинамическая разгрузка :
уменьшение: венозного возврата, потребления кислорода, общего периферического сопротивления сосудов, агрегационная способность тромбоцитов, увеличение эластичности начальной части аорты, слабое болеутоляющее действие
Не вызывает феномен "обкрадывания", меньше снижает артериальное давление
Фармакокинетика - таблетки : сублингвально или внутрь
Производные пиримидина и фенилалкиламинов
Производные пиримидина - Дипиридамол
фенилалкиламинов - Лидофлазин
разных групп - Карбокромен, Эуфиллин, Папаверин, Но-шпа.
Лидофлазин - блокирует фосфодиэстеразу ( это приводит к накоплению циклической АМФ )
Дипиридамол - ингибирует аденозиндезаминазу ( фермент, превращающий аденозин в инозин), это приводит к накоплению аденозина и расширению сосудов сердца.
Кроме этого : действует избирательно, при длительном применении активно развивается коллатеральное кровообращение, активный дезагрегант, уменьшает гипертрофию, снижает вероятность инфаркта
Показания :
1. Длительное лечение хронической ишемической болезни сердца с целью профилактики стенокардии и инфаркта
2. Для диагностики скрытых заболеваний сердца по наличию/отсутствию феномена "обкрадывания"
Антагонисты кальциевых каналов
1. Уменьшают потребление кислорода миокардом : отрицательное ино- и тонотропное действие
уменьшает венозный возврат и общее периферическое сопротивление сосудов
2. Увеличивают доставку кислорода в сердце
3. Противоаритмическое действие
4. Замедляет атеросклероз, уменьшает кальциноз стенки
Классификация
1. Производные папаверина Веропамил = финоптин = изоптин
2. Производные гидропиридина Нифетидин = коринфар = кордафен = кордипин = адалат = фенигидин
3. Производные пиперазина Цинноризин ( стугерон )
Кроме того :Дилтиазем ( кордил ), Израдипин ( ломир ), Верапамил
Влияет на миокард, введение внутрь, начало - 15-30 минут, продолжительность - 6-8 часов
выраженное противоаритмическое, отрицательный ино-, тоно-, хронотропный эффект, слабое сосудорасширяющее.
Нифетидин
Влияет на тонус сосудов, введение сублингвально, начало - 5-10 минут, продолжительность - 3-4 часа, ино-, тоно-, хронотропное действие отсутствует, сильное сосудорасширяющее действие
Побочно :
Гипотония, приводящая к тахикардии. Веропамил уменьшает сократимость миокарда - у пожилых людей может возникнуть сердечная недостаточность, могут возникать атриовентрикулярные блокады.
Бета-адреноблокаторы
Уменьшают потребность миокарда в кислороде