Глава 3
Противотуберкулезные лекарственные средства
Основные противотуберкулезные средства синтетические химопрепараты и антибиотики.
Синтетические химиопрепараты
ИзониазидЭтионамидЭтамбутолПротионамидПарааминосалициловаяПиразинамидкислота (ПАСК) ТиоацетазонАнтибиотикиРифампицинЦиклосеринСтрептомицинКанамицинФлоримицин В последние годы к препаратам, обладающим противотуберкулезной активностью, относят также фторхинолоны. Прежде всего это офлоксацин (таривид), ломефлоксацин (максаквин) и ципрофлоксацин (ципробай). Имеются данные, позволяющие рассматривать фторхинолоны как возможные бактерицидные агенты, применение которых повышает эффективность лечения больных туберкулезом при плохой переносимости основных противотуберкулезных препаратов или при устойчивости микобактерий к традиционным противотуберкулезным средствам. Применение фторхинолонов представляется весьма целесообразным при наличии сопутствующей неспецифической легочной патологии. Опыт по использованию фторхинолонов во фтизиатрической клинике невелик, однако первые результаты дают основания для оптимизма.
Синтетические препараты эффективны только против микобактерий туберкулеза, лишь некоторые соединения эффективны и в отношении микобактерий проказы. На другие микроорганизмы они губительно не влияют. Антибиотики, применяемые для лечении туберкулеза, характеризуются широким спектром антимикробной активности (табл.1)
Таблица 1 Спектр действия основных противотуберкулезных средств
Основные Противотуберкулезные СредстваИзониазидМикобактерии туберкулезаВозбудитель чумыВозбудитель туляремииВозбудитель бруцеллезаВозбудитель катаральной пневмонииКишечная палочкаШигеллыСальмонеллыВозбудитель сибирской язвыПротейПневмококкиМенингококкиСтрептококкиСтафилококкиВозбудитель дифтерииГонококкиВозбудитель лепрыКанамицин*ПАСК**************Пиразинамид**Протионамид************Рифампицин*****************Стрептомицин*Тиоацетазон*****************Флоримицин***************Циклосерин*Этамбутол*Этионамид**Действуют противотуберкулезные препараты в основном бактериостатически, т.е. задерживают рост и размножение микобактерий туберкулеза. Однако изониазид, рифампицин и стрептомицин оказывают и бактерицидный эффект. В основном он зависит от механизма их влияния на микобактерии туберкулеза и от концентрации в зоне поражения.
Различия в механизме действия основных противотуберкулезных препаратов позволяют разделить их на несколько категорий.
1 Препараты со слабым бактериостатическим эффектом: ПАСК, тиоацетазон.
2. Препараты с бактериостатическим действием: пиразинамид, этамбутол, протионамид. В высоких концентрациях этамбутол и протионамид проявляют и бактерицидные свойства.
3. Препараты с бактерицидным действием: рифампицин, изониазид, стрептомицин. Перечисленные препараты обладают так называемым ранним действием, поэтому их применение целесообразно в начале терапии. Такая тактика позволяет резко сократить величину бактериальной популяции.
4. Препараты со стерилизующими свойствами: рифампицин, пиразинамид и в меньшей степени изониазид. Они эффективны в отношении микобактерий с ограниченным метаболизмом - длительно пребывающих в состоянии покоя или имеющих прерывистый рост.
5. Препараты, препятствующие развитию лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза: изониазид, рифампицин, стрептомицин и этамбутол.
Наиболее распространена клиническая классификация противотуберкулезных препаратов, рекомендуемая Международным союзом по борьбе с туберкулезом и болезнями легких. Она основана на сведениях об эффективности воздействия противотуберкулезных препаратов на возбудителя туберкулеза. Выделяют 3 группы препаратов. К первой группе относят наиболее эффективные - изониазид и рифампицин. Вторая группа включает препараты средней эффективности: пиразинамид (тизамид), стрептомицин, этамбутол, протионамид, этионамид, канамицин, флоримицин, циклосерин. К третьей группе отнесены менее эффективные препараты: парааминосалициловая кислота (ПАСК) и тиоацетазон (тибон) (табл.2).
Изониазид (INН) - гидразид изоникотиновой кислоты - основной противотуберкулезный препарат.
Механизм действия изониазида основан главным образом на подавлении синтеза микобактериальной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Кроме того, изониазид угнетает синтез фосфолипидов микобактерий туберкулеза и нарушает целостность их стенки. Препарат образует соединения с вне- и внутриклеточным двухвалентными катионами железа, жизненноважными для микобактерий, и блокирует различные окислительные процессы. В высоких концентрациях он оказывает бактерицидное действие.
Таблица 2 Основные противотуберкулезные средства
Группа
Русское
названиеОбщепринятое сокращениеМеждународное название препаратаПерваяИзониазидINHIIzoniazidРифампицинRMPRRifampicinПиразинамидPZAPPyrazinamidСтрептомицинSTRSStreptomycinЭтамбутолEMBEEthambutolВтораяПротионамидPTHPProthionamideЭтионамидEthionamideКанамицинKanamycinФлоримицинFlorimycinЦиклосеринCycloserinеПАСКPASРаra-aminosalicylic acidТретьяТиоацетазонThioacetazone
При приеме внутрь изониазид быстро всасывается. Его максимальная концентрация в крови достигается через 1,5-2 ч, а через 6 ч снижается на 50% и более. Препарат равномерно распределяется в организме. Он хорошо проникает в участки экссудативного и казеозно-некротического воспаления.
Метаболизируется изониазид в печени, в основном путем ацетилирования с участием фермента N-ацетилтрансферазы.Скорость инактивации зависит от генетических факторов. Соотношение медленных и быстрых ацетиляторов в большинстве стран Европы составляет 1:1. После начального пика концентрации изониазида, который примерно одинаков у быстрых и медленных ацетиляторов, концентрация препарата в плазме у быстрых ацетиляторов снижается в 2-4 раза быстрее, чем у медленных. Ни один из метаболитов изониазида противотуберкулезной активностью не обладает. Эффективность действия изониазида при его ежедневном приеме одинакова у быстрых и медленных ацетиляторов. При прерывистом приеме изониазида (2-3 раза в неделю) его эффективность выше у медленных ацетиляторов.
Суточная лечебная доза изониазида - 5-15 мг/кг. Обычно изониазид назначают внутрь, но его можно вводить и парентерально (внутримышечно, внутривенно струйно, внутривенно капельно), интратрахеально, внутрикавернозно, внутриплеврально, эндолюмбально, внутрибрюшинно. Однократный прием всей суточной дозы препарата эффективнее дробного его введения. В зависимости от режима химиотерапии изониазид можно назначать ежедневно или прерывисто - 2-3 раза в неделю.
В целом изониазид - малотоксичное химиотерапевтическое средство. Побочные реакции чаще наблюдаются со стороны центральной и периферической нервной системы или со стороны печени. В большинстве случаев их появление можно предупредить профилактическими мероприятиями (см. главу VIII).
Изониазид противопоказан при тяжелых нарушениях функции печени или почек, психозах, эпилепсии, нарушениях свертываемости крови. В период лечения изониазидом нельзя употреблять алкоголь.
При плохой переносимости изониазида его заменяют
другими производными изоникотиновой кислоты - фтивазидом, метазидом, ИНХА-17 или салюзидом. Эти препараты обладают сходными с изониазидом свойствами. Однако они менее эффективно, чем изониазид, воздействуют на микобактерии туберкулеза и одновременно значительно реже вызывают побочные реакции. В основном эти гомологи изониазида применяют у лиц пожилого возраста и детей, поскольку у них чаще возникает плохая переносимость изониазида.
Первичная устойчивость микобактерий туберкулеза к изониазиду встречается относительно редко, вторичная развивается довольно быстро. Однако между устойчивостью возбудителя туберкулеза к изониазиду и эффективностью лечения больных нет полной зависимости. Поэтому при обнаружении устойчивых к изониазиду штаммов микобактерий нет оснований для прекращения его использования. Следует лишь изменить комбинацию препаратов.
В ряде случаев у микобактерий туберкулеза возникает перекрестная устойчивость к изониазиду и его гомологам (фтивазиду, метазиду, ИНХА-17, салюзиду). Перекрестная устойчивость к другим противотуберкулезным препаратам не установлена.
Рифампицин (RMP) - антибиотик широкого спектра действия, один из наиболее эффективных противотуберкулезных препаратов.
Механизм его действия основан, главным образом, на ингибировании полимеразы рибонуклеиновой кислоты (РНК), зависимой от дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). В результате у микобактерий туберкулеза прекращается передача генетической информации и новые микобактерии не образуются. Рифампицин оказывает бактерицидный эффект на микобактерии туберкулеза, обладает стерилизующими свойствами.
Рифампицин хорошо всасывается в кишечнике. Максимальная концентрация его в крови достигается через 2-3 ч. Препарат хорошо проникает в ткани и жидкости организма. Высокая терапевтическая концентрация сохраняется в крови в течение 12 ч и более. Выводится из организма рифампицин в основном с желчью, около 25% экскретируется с мочой. У больных, принимающих рифампицин, слезная жидкость, мокрота, моча и кал приобретают красновато-оранжевый цвет.
При длительном применении препарата происходит уменьшение концентрации свободного рифампицина вследствие индукции метаболизирующих его ферментов. На эффективность лечения это влияния не оказывает, так как образующийся метаболит рифампицина - дезацетилрифампицин - сохраняет противотуберкулезную активность.
Суточная лечебная доза рифампицина 10 мг/кг. Обычно его назначают внутрь. При необходимости его можно вводить парентерально внутривенно капельно. В этом случае необходимо предварительно растворить содержащийся в ампуле препарат в 2,5 мл воды для инъекций и соединить со 125 мл 5% раствора глюкозы. Возможно также интратрахеальное и внутрикавернозное введение рифампицина. Более эффективен однократный прием его суточной дозы, но при необходимости возможно и дробное введение. Чаще рифампицин назначают ежедневно, иногда прерывисто - 2-3 раза в неделю (интермиттирующая методика).
Рифампицин имеет широкий спектр побочных эффектов. Однако тяжелые побочные реакции возникают редко. Бывают желудочно-кишечные расстройства, нарушение функции печени, гриппоподобный синдром (чаще при прерывистом приеме рифампицина), возникающие обычно в начале лечения. Кратковременная отмена или уменьшение дозы рифампицина, как правило, устраняют эти явления. В редких случаях возникает тромбоцитопения, гемолитическая анемия и почечная недостаточность. При развитии этих побочных реакций от применения препарата следует отказаться.
Противопоказано назначение рифампицина при тяжелых нарушениях функции печени и беременности. В период лечения рифампицином нельзя употреблять алкоголь.
Первичная устойчивость к рифампицину встречается очень редко. Вторичная устойчивость развивается быстро. Перекрестная резистентность к другим противотуберкулезным препаратам не установлена.
Производное рифампицина - рифобутин. In vitro этот препарат действует на 30% микобактерий туберкулеза, устойчивых к рифампицину. Данные о клиническом применении рифобутина пока весьма ограничены.
Пиразинамид (PZM) - синтетический высокоэффективный и строго специфичный противотуберкулезнай препарат.
Действие пиразинамида на микобактерии туберкулеза в своем роде исключительно, так как оно наиболее выражено в очагах казеозного некроза, имеющего кислую реакцию. Максимальный бактериостатический эффект пиразинамида установлен именно в кислых средах (pH 5,5). Механизм его действия на микобактерии туберкулеза не вполне ясен, однако важнейшим условием его антимикробной активности является превращение в пиразинокарбоновую кислоту. Пиразинамид действует на микобактерии туберкулеза человеческого вида в основном бактериостатически, обладает стерилизующими свойствами.
После приема внутрь пиразинамид быстро всасывается в кровь. Максимальная его концентрация в крови достигается через 1-3 ч после приема. Препарат равномерно распределяется в организме, легко проникает в очаги казеозного некроза.
Метаболизируется пиразинамид в печени. Продукты его метаболизма и частично сам пиразинамид в неизмененном виде выделяются с мочой.
Суточную лечебную дозу пиразинамида (25-35 мг/кг) больные принимают перорально. Однократный прием суточной дозы препарата эффективнее дробного его введения. При лечении пиразинамидом широко применяется интермиттирующая методика. Возможно также ежедневное его назначение.
Побочные эффекты при соблюдении рекомендуемых доз пиразинамида относительно редки. Возможны легкие нарушения пищеварения, нарушения функции печени, а также увеличение содержания мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) и боли в суставах. Как правило, они быстро проходят после кратковременной отмены препарата и симптоматической терапии. К числу крайне редких побочных реакций относят появление на фоне лечения пиразинамидом экзантем или повышенной фоточувствительности.
Противопоказано назначение пиразинамида при тяжелых нарушениях функции печени, подагре, беременности. Вероятность появления побочных эффектов возрастает при одновременном употреблении алкоголя.
Первичная устойчивость микобактерий туберкулеза к пиразинамиду встречается редко. Вторичная устойчивость развивается относительно медленно. Перекрестной устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам не установлено.
Этамбутол (EMB) - синтетический эффективный противотуберкулезный препарат.
Механизм действия этамбутола основан на подавлении синтеза и стабилизации рибонуклеиновой кислоты микобактерий туберкулеза. В результате обратимо блокируется синтез клеточной стенки микроба. Такой эффект возникает при постоянной и достаточно высокой концентрации препарата в крови. Действует этамбутол в основном бактериостатически, хотя имеются отдельные указания и на возможность бактерицидного эффекта.
При пероральном приеме всасывается примерно 70% препарата. Максимальный уровень в крови создается через 2-3 ч после приема. Этамбутол быстро накапливается в эритроцитах, которые превращаются в своеобразное депо этого препарата. Постепенно этамбутол равномерно распределяется в большинстве тканей
и жидкостей организма.
Выводится этамбутол с мочой в основном в неизмененном виде. Суточную лечебную дозу этамбутола (25 мг/кг) принимают внутрь. Однократный прием суточной дозы препарата эффективнее дробного его введения. Обычно этамбутол назначают ежедневно, иногда прерывисто - 2-3 раза в неделю.
При лечении этамбутолом побочные реакции наблюдают редко. Но иногда его назначение приводит к расстройствам зрения: снижение остроты зрения, дефекты полей зрения, изменения цветоощущения и т.д. При отмене препарата эти явления, как правило, проходят. Тем не менее при лечении этамбутолом целесообразен офтальмологический контроль. Другие побочные реакции - аллергия, нарушения функции желудочно-кишечного тракта - встречаются довольно редко.
Противопоказано назначение этамбутола при повреждениях зрительного нерва. С осторожностью препарат назначают больным со сниженной функцией почек из-за возможной кумуляции. Не рекомендуется лечение этамбутолом женщин в первом триместре беременности. Особая осторожность необходима при лечении детей.
Первичная устойчивость микобактерий туберкулеза к этамбутолу практически не встречается. Вторичная устойчивость развивается очень медленно. Перекрестной устойчивости к другим противотуберкулезным средствам не бывает. Этамбутол препятствует развитию лекарственной устойчивости у возбудителя туберкулеза к другим противотуберкулезным препаратам, что делает его ценным композиционным партнером.
Стрептомицин (STR) - первый антибиотик, у которого была обнаружена противотуберкулезная активность, до сих пор не утратил своего значения.
Механизм действия стрептомицина основан на нарушении белкового синтеза возбудителя туберкулеза. Препарат вступает в соединение с нуклеиновыми кислотами, играющими важную роль в построении ферментов микробной клетки, и нарушает их обмен. Действует стрептомицин в основном бактериостатически, но может оказывать и бактерицидное действие на быстро размножающиеся штаммы микобактерий туберкулеза при прогрессирующем течении заболевания. В кислой среде стрептомицин теряет свою активность.
При внутримышечном введении стрептомицин быстро всасывается, максимальная концентрация в крови достигается через 0,5-1 ч после введения. В организме стрептомицин распределяется неравномерно: большая часть введенного препарата накапливается в почках, меньшая - в легких, лимфатических узлах, серозных полостях. Препарат почти не проникает в мышцы, кости и центральную нервную систему. В течение 24 ч 60-80% стрептомицина выводится почками.
Суточную лечебную дозу стрептомицина (16 мг/кг) вводят внутримышечно однократно. При необходимости стрептомицин можно вводить интратрахеально, интраплеврально, интракавернозно. Для эндолюмбального введения используют стрептомицина хлоркальциевый комплекс.
При использовании стрептомицина нередко возникают вестибулярные и кохлеарные нарушения. Снижение слуха часто имеет необратимый характер. Чрезвычайно важна своевременная диагностика этих побочных реакций и немедленная отмена препарата. Побочные аллергические реакции также бывают довольно часто. Нефропатия, нарушения в системе кроветворения наблюдаются реже.
Противопоказано назначение стрептомицина при поражении VIII пары черепномозговых нервов, нарушении функции почек, гипертонической болезни, облитерирующем эндартериите. Его нельзя назначать пациентам с повышенной чувствительностью к антибиотику. Особую осторожность следует соблюдать при лечении детей.
Первичная устойчивость микобактерий туберкулеза к стрептомицину встречается значительно чаще, чем к другим противотуберкулезным препаратам. Вторичная лекарственная устойчивость возникает быстро. Существует неполная перекрестная устойчивость между стрептомицином, канамицином и флоримицином. Перекрестной устойчивости с другими противотуберкулезными препаратами не установлено. Назначение стрептомицина на ранних этапах лечения уменьшает вероятность появления устойчивых к противотуберкулезным препаратам субпопуляций туберкулезного возбудителя.
Протионамид (РTH) - химиопрепарат, являющийся гомологом этионамида.
Механизм действия протионамида не вполне ясен. По-видимому, он связан с нарушением обмена микробной клетки. В основном протионамид обладает бактериостатическим действием, хотя имеются отдельные указания и на возможность бактерицидного эффекта. Протионамид cохраняет свою активность в кислой среде.
Протионамид довольно медленно всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальный уровень его концентрации в крови достигается через 1-2 ч после приема. Препарат равномерно распределяется в организме, хорошо проникает в спинномозговую жидкость. Метаболизм протионамида изучен недостаточно. Предположительно 90% препарата метаболизируется в печени.
Суточная лечебная доза протионамида 15 мг/кг. Обычно препарат назначают внутрь. При необходимости возможно его внутривенное капельное, а также ректальное введение.
Переносимость протионамида существенно различается. Причина этого окончательно не установлена. По-видимому, существенное значение имеют генетические факторы, определяющие особенности метаболизма препарата. К основным побочным эффектам протионамида относятся нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, нефротоксические и психические нарушения. Реже возникают дисфункция печени и угревая сыпь.
Противопоказано назначение протионамида при тяжелых поражениях печени, эпилепсии, психозах, нарушениях системы кроветворения, хроническом алкоголизме, а также при беременности.
Первичная устойчивость микобактерий туберкулеза к протионамиду встречается редко, а вторичная развивается относительно медленно. Возможно возникновение перекрестной лекарственной устойчивости к этионамиду и тибону, редко - к изониазиду.
Этионамид - синтетический противотуберкулезный препарат, полученный раньше протионамида. Основные характеристики и свойства этих препаратов в значительной степени совпадают. Методика применения такая же, как у протионамида. Однако этионамид гораздо более токсичен. Он часто вызывает побочные реакции, что существенно ограничивает его применение.
Канамицин - антибиотик из группы аминогликозидов. Бактериостатическое действие канамицина похоже на действие стрептомицина. Оно связано с нарушением синтеза белка у микобактерий туберкулеза. Канамицин блокирует специфические протеины рибосом и препятствует правильному включению аминокислот в растущую полипептидную цепь. В целом канамицин действует на микобактерии слабее, чем стрептомицин. Однако он способен эффективно влиять на устойчивые к стрептомицину штаммы возбудителя. Это свойство канамицина определяет его ценность для лечения больных с устойчивостью микобактерий туберкулеза к стрептомицину.
При внутримышечном введении канамицин быстро всасывается, максимальная концентрация в крови достигается через 0,5-1 ч после введения.
Суточная лечебная доза канамицина (16 мг/кг) вводится внутримышечно однократно. При необходимости канамицин можно вводить интратрахеально, интраплеврально, интракавернозно.
При назначении канамицина возможны те же побочные
реакции, что и при использовании стрептомицина.
Противопоказаниями для применения канамицина являются нарушение функции почек, поражение VIII пары черепномозговых нервов, облитерирующий эндартериит, гипертоническая болезнь. Его нельзя назначать пациентам с повышенной чувствительностью к антибиотику. Особую осторожность следует соблюдать при лечении детей.
Первичная лекарственная устойчивость возбудителя туберкулеза к канамицину встречается относительно редко. Вторичная лекарственная устойчивость при лечении возникает довольно быстро. Возможна неполная перекрестная устойчивость между стрептомицином, канамицином и флоримицином.
Флоримицин - антибиотик, близкий по своим основным характеристикам и свойствам к стрептомицину. Методика применения такая же, как и у стрептомицина. Возможно развитие тех же побочных реакций, что и при назначении стрептомицина.
Флоримицин задерживает рост микобактерий, устойчивых к стрептомицину и канамицину. В то же время стрептомицин и канамицин не действуют на микобактерии, устойчивые к флоримицину. Поэтому целесообразно сначала назначать стрептомицин, далее канамицин и только затем, при устойчивости к этим антибиотикам, флоримицин.
Циклосерин - антибиотик широкого спектра действия. Препарат вызывает определенные нарушения в жизнедеятельности микобактерий, которые в результате теряют кислотоустойчивость и приобретают необычную форму. Механизм действия бактериостатический. Циклосерин сохраняет активность в кислой среде.
После приема внутрь циклосерин быстро всасывается. Самый высокий уровень его в крови определяется через 3-4 ч. Препарат равномерно распределяется в организме, выводится с мочой.
Суточную лечебную дозу циклосерина (10-20 мг/кг) назначают обычно перорально. При необходимости циклосерин можно вводить интратрахеально, интраплеврально, интракавернозно.
При использовании циклосерина часто возникают побочные реакции со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокружение, нарушение сна, раздражительность. Иногда наблюдаются более тяжелые расстройства: чувство страха, психастения, галлюцинации. Из-за плохой переносимости циклосерин применяют в основном только при устойчивости микобактерий к другим противотуберкулезным препаратам.
Первичная лекарственная устойчивость к циклосерину встречается довольно редко. Вторичная лекарственная устойчивость развивается медленно. Перекрестная лекарственная устойчивость не установлена.
Парааминосалициловая кислота (ПАСК) - химиопрепарат, обладающий слабым бактериостатическим действием в отношении микобактерий туберкулеза.
Туберкулостатический эффект ПАСК обусловлен ее конкурентным взаимоотношением с парааминобензойной и пантотеновой кислотами, а также с биотином, которые являются факторами роста микобактерий.
ПАСК метаболизируется главным образом в печени: происходит ацетилирование и соединение ПАСК с глицином. За сутки почками выводится 90-100% принятой ПАСК.
Суточная лечебная доза ПАСК 150-200 мг/кг. Перорально приходится назначать большое количество препарата, поэтому иногда предпочтение отдают внутривенному капельному введению ПАСК. Препарат также можно вводить ректально, методом электрофореза, применять местно. Следует учитывать, что в растворенном виде ПАСК через 30-60 мин разлагается. Более эффективно однократное введение суточной дозы препарата.
Побочные реакции при лечении ПАСК возникают часто со стороны желудочно-кишечного тракта и печени, кожи и почек. В настоящее время из-за частых побочных реакций ПАСК применяют лишь при устойчивости микобактерий к другим противотуберкулезным препаратам.
ПАСК нельзя применять у больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, нефросклерозом и почечной недостаточностью, заболеваниями печени, нарушениями водно-солевого обмена, сердечно-сосудистой недостаточностью.
Первичная резистентность микобактерий туберкулеза к ПАСК встречается относительно редко. Вторичная резистентность развивается медленно. Перекрестная устойчивость не установлена.
Тиоацетазон - синтетический противотуберкулезный препарат. Механизм туберкулостатического действия тиоацетазона связывают с его способностью подавлять активность диаминоксидазы и образовывать комплексные соединения с микроэлементами меди, входящими в состав микобактерий.
Максимальная концентрация в крови достигается через 2-4 ч после приема препарата, бактериостатическая концентрация сохраняется в течение 10-12 ч. Через 24 ч с мочой и калом выводится около 80% принятой дозы.
Суточная лечебная доза тиоацетазона 1,0-1,5 мг/кг. Обычно препарат принимается перорально. Возможно также и местное применение.
Уже в первую неделю лечения тиоацетазоном могут возникнуть головная боль, головокружение, бессонница, сыпь на коже. Позднее отмечают нарушения функции печени и почек. В настоящее время из-за частых побочных реакций тиоацетазон применяют лишь при устойчивости к другим препаратам.
Тиоацетазон нельзя применять у больных сахарным диабетом, при заболеваниях центральной нервной системы, а также при поражении печени, почек, системы кроветворения.
Первичная устойчивость к тиоацетазону встречается относительно редко, вторичная развивается медленно. Перекрестной устойчивости не установлено.
В настоящее время созданы новые многокомпонентные лекарственные формы с фиксированными дозами нескольких основных противотуберкулезных препаратов. Эти комбинированные препараты имеют высокую эффективность и при правильном применении хорошо переносятся больными. Важно также, что их использование удобно для больных и медицинского персонала. К таким препаратам относятся рифатер (изониазид, рифампицин, пиразинамид) и рифинах (изониазид и рифампицин), трикокс (изониазид, рифампицин, пиразинамид), изопродиан (изониазид, протионамид, дaпсон), изозид (изониазид, пиридоксина гидрохлорид), тебесиум (изониазид, пиридоксина гидрохлорид).
Клиническая эффективность основных противотуберкулезных препаратов в значительной степени зависит от того, где находится возбудитель туберкулеза: внеклеточно или внутриклеточно (табл.3).
При внеклеточной локализации микобактерий туберкулеза наиболее эффективны рифампицин, изониазид и стрептомицин, а при внутриклеточной - рифампицин, пиразинамид и изониазид.
В активной фазе туберкулезного воспаления локализация возбудителя туберкулеза зависит от типа воспаления. Преобладание экссудативной тканевой реакции свидетельствует о преимущественно внеклеточной локализации микобактерий туберкулеза. Для пролиферативных воспалительных изменений более свойственна внутриклеточная локализация возбудителя. При активном туберкулезе воспалительная реакция часто носит смешаный экссудативно-пролиферативный характер. Поэтому для лечения оптимальным является сочетание препаратов, действующих на бактерии, расположенные как внеклеточно, так и внутриклеточно .
Таблица 3 Активность противотуберкулезных средств в зависимости от локализации микобактерий туберкулеза
ПрепаратАктивностьИзониазид
РифампицинВысокая при внеклеточной и внутриклеточной локализацииЭтамбутол
Этионамид
Протионамид
ЦиклосеринСредняя при внеклеточной и внутриклеточной локализацииСтрептомицин
Канамицин
ФлоримицинВысокая при внеклеточной и слабая при внутриклеточной локализацииПиразинамидВысокая только при внутриклеточной локализацииПАСК
ТибонСлабая при внеклеточной и внутриклеточной локализацииВ фазе рассасывания и уплотнения туберкулезного воспаления микобактерии туберкулеза расположены в основном внутриклеточно. В этой ситуации предпочтительнее использовать те препараты, которые обладают высокой внутриклеточной активностью.
Эффект противотуберкулезных препаратов зависит также от особенностей бактериальной популяции, в частности, от ее метаболической активности и темпов роста (табл.4).
При активном туберкулезе преобладают быстро размножающиеся штаммы бактерий. При внеклеточной локализации микобактерий наиболее обосновано назначение рифампицина, изониазида и стрептомицина, при внутриклеточной - пиразинамида.
Таблица 4 Эффективность основных противотуберкулезных средств в субпопуляциях микобактерий туберкулеза
ЛокализацияСубпопуляция МБТЭффективные средстваСтенка каверны
Зона экссудации
и некрозаБыстро растущая,
в основном
внеклеточноИзониазид
Рифампицин
Стрептомицин
Этамбутола
Канамицин
Флоримицин
Циклосерин
Этионамид
ПротионамидГранулематозное
воспалениеБыстро растущая
внутриклеточноПиразинамидГранулематозное
воспалениеМедленно растущая
с "пиками" роста
(прерывистый рост)Изониазид
Рифампицин
ПиразинамидГранулематозное
воспаление,
фиброзные очаги,рубцыПерсистирующаяОтсутствуютПо мере рассасывания и уплотнения туберкулезного воспаления метаболическая активность микобактерий снижается. Однако при недостаточной эффективности антибактериальной терапии она может вновь возрасти. В этой ситуации наиболее эффективно действующими препаратами являются рифампицин, изониазид и пиразинамид.
Часто в организме больного туберкулезом одновременно существуют различные популяции микобактерий, имеющие разную метаболическую активность. Это важно предусмотреть при составлении схемы антибактериальной терапии. Целесообразно применять комбинацию противотуберкулезных препаратов, действующих как на быстро, так и на медленно размножающиеся штаммы. С этих позиций наиболее обосновано одновременное использование изониазида, рифампицина и пиразинамида. К этой общепризнанной базисной комбинации подключают другие противотуберкулезные препараты с учетом индивидуальных особенностей пациента.
Современная химиотерапия туберкулеза легких
Лкування та Дагностика, 2'96, стр. 14
Фещенко Юрий Иванович, член-корреспондент АМН УкраиныДиректор Института фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г.Яновского АМН УкраиныГлавный фтизиатр и пульмонолог МЗ Украины
В апреле 1993 года ВОЗ объявила туберкулез глобальной угрозой для человечества. Ежегодно на земном шаре туберкулезом заболевают 710 млн человек и умирают 3 млн человек. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу на Африканском континенте сегодня вышла из-под контроля. По прогнозам ВОЗ в ближайшее десятилетие на Земле заболеет свыше 90 млн человек и умрет от этой болезни более 30 млн.
В Украине в настоящее время зарегистрировано более 600 тыс больных туберкулезом, из них 125 тысяч активным. C 1990 по 1995 гг. заболеваемость всеми формами туберкулеза выросла на 29,7%, т.е. с 32 до 41,5 на 100 тыс населения, ежегодный прирост показателя заболеваемости составляет около 6%. Особенно неблагоприятно, что увеличивается заболеваемость туберкулезом с бактериовыделением: с 1990 по 1995 гг. она выросла на 43,8%. Смертность за этот период увеличилась на 74,1% (с 8,1 на 100 тыс населения в 1990 году до 14,1 в 1995 г.).
Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Украине продолжает из года в год ухудшаться.
Антибактериальная терапия является в настоящее время основным методом лечения больных туберкулезом. Она занимает ведущее место и в большинстве других противотуберкулезных мероприятий.
Наиболее важные достижения фтизиатрии последних лет связаны с химиотерапией (ХТ). Так, разработаны новые высокоэффективные и более короткие режимы ХТ при различных, в том числе деструктивных формах туберкулеза легких. Эти режимы ХТ позволяют не только достичь высоких результатов у подавляющего большинства больных, но и значительно сократить общую продолжительность лечения, в частности его основного стационарного этапа. Расширились возможности своевременной коррекции ХТ, улучшения ее переносимости, прогноза и контроля за ее осуществлением.
Режим ХТ это понятие, включающее количество и сочетание противотуберкулезных препаратов, назначаемых тому или иному больному, методику их применения, т.е. дозы, кратность и ритм приема препаратов (в один или несколько приемов в течение дня, ежедневно или интермиттирующе через день, 23 раза в неделю), пути введения препаратов (внутрь, внутримышечно, внутривенно, эндобронхиально, в виде ингаляций, местно и т.д.) и другие факторы. Все эти компоненты определяют разнообразие режимов ХТ и, в известной степени, их неодинаковую эффективность.
Достижения в области разработки высокоэффективных режимов ХТ в значительной мере связаны с переоценкой в последние годы возможностей и характера действия противотуберкулезных препаратов, новыми данными в области микробиологии, экспериментальной ХТ туберкулеза и фармакокинетики антибактериальных средств.
В настоящее время вместо прежней классификации, делившей все противотуберкулезные средства на препараты I, II ряда и новые, действует классификация Международного противотуберкулезного союза (1975), согласно которой все противотуберкулезные препараты делятся по своей эффективности на три группы: группа А (I) препараты наиболее эффективные изониазид и рифампицин; группа В (II) препараты промежуточной (значительной или средней) эффективности стрептомицин, этамбутол, пиразинамид, этионамид, протионамид, циклосерин и виомицин (флоримицин); группа С (III) препараты наименее эффективные ПАСК и тиоацетазон. К препаратам группы В (II) можно отнести и новые антибиотики капреомицин и офлоксацин (ципрофлоксацин).
Клиническая эффективность противотуберкулезных препаратов и различных их сочетаний определяется многими факторами, основными из которых являются: наличие и выраженность бактерицидного действия в отношении микобактерий туберкулеза (МБТ), их различных популяций и при разной локализации; выраженность бактериостатического действия на МБТ, их различные популяции и локализации; взаимодействие между различными препаратами; создаваемая бактериостатическая активность крови; степень проникновения в зоны поражения; способность индуцировать лекарственную устойчивость возбудителя и способность предупреждать ее развитие к сочетаемому препарату; переносимость препаратов больными.
По наличию или отсутствию бактерицидного действия на МБТ противотуберкулезные препараты делятся на бактерицидно действующие препараты (изониазид, рифампицин, стрептомицин, пиразинамид) и действующие в основном или только бактериостатичеси (все остальные противотуберкулезные средства).
Изониазид и в еще большей степени рифампицин оказывают бактерицидное
действие на весь спектр микобактериальной популяции как на интенсивно размножающиеся при прогрессировании туберкулеза микобактерии, располагающиеся преимущественно внеклеточно, так и на находящиеся в состоянии персистирования (покоящиеся, дремлющие) МБТ, одним из вариантов которых являются a-формы. Персистирующие микобактерии располагаются исключительно внутриклеточно (внутри макрофагов). Такая локализация микобактерий преобладает при затихании или торпидном течении туберкулезного процесса, особенно вследствие подавления размножения внеклеточно расположенных бактериальных клеток. Состояние персистирования МБТ внутри фагоцитов встречается и при малоактивных формах туберкулеза, в том числе при стабильных очаговых и туберкуломоподобных образованиях.
Бактерицидно воздействует и стрептомицин, но лишь на активно размножающуюся, внеклеточно расположенную популяцию. Пиразинамид обладает мощным стерилизующим эффектом в отношении персистирующих, находящихся в состоянии метаболического покоя микобактерий, а на внеклеточно расположенные МБТ почти не действует даже бактериостатически. Незначительным бактерицидным действием, мало или почти не проявляющимся в клинических условиях, обладают этамбутол, этионамид и протионамид.
Бактериостатическим действием в отношении МБТ в наибольшей степени обладают изониазид и рифампицин, затем этионамид, протионамид, стрептомицин, этамбутол, канамицин, проявляющие значительный туберкулостатический эффект, затем капреомицин, флоримицин, пиразинамид, циклосерин, офлоксацин, ПАСК и тиоацетазон (умеренное или слабое действие).
Изониазид (и его производные фтивазид, метазид, салюзид), рифампицин, этионамид, протионамид, этамбутол проявляют одинаковую активность в отношении внутри- и внеклеточно расположенных МБТ. Между тем стрептомицин, канамицин, капреомицин и флоримицин оказывают очень слабое бактериостатическое действие в отношении внутриклеточно расположенных МБТ, но выраженное (а капреомицин и флоримицин умеренное) антимикробное действие на активно размножающиеся внеклеточно расположенные особи. ПАСК и тиоацетазон обладают небольшой бактериостатической активностью в отношении только внеклеточно расположенных МБТ.
Важным показателем эффективности медикамента является его диффузионная способность. К препаратам, обладающим хорошей диффузией (т.е. способностью проникать в различные очаги поражения, в том числе труднодоступные толстостенные каверны, казеозные очаги, туберкуломы, участки цирроза, казеозно измененные лимфатические узлы и др., и достигать в них действенных концентраций), относятся рифампицин, изониазид, пиразинамид, этионамид, протионамид и этамбутол. Между тем стрептомицин, канамицин, капреомицин и флоримицин в такие очаги диффундируют плохо. Поэтому их лечебный эффект ограничен преимущественно регрессией инфильтративных, а также свежих очаговых и деструктивных изменений в легких. Примерно аналогичными диффузионными свойствами обладают ПАСК и тиоацетазон, но их лечебное действие еще менее выражено.
Побочное действие противотуберкулезных препаратов разнообразно, а нередко и специфично, проявляется различными клиническими симптомами и синдромами. Диспептические явления могут вызывать этионамид, протионамид, этамбутол, ПАСК, рифампицин и др., гепатотоксические изониазид и его производные, рифампицин, пиразинамид, этионамид, протионамид и др., неврологические циклосерин, изониазид, этионамид, протионамид, этамбутол, офлоксацин и его производные, аллергические стрептомицин, канамицин, капреомицин, флоримицин, рифампицин, офлоксацин и др., нефротоксические, вестибулярные, ототоксические стрептомицин, канамицин, капреомицин, флоримицин и др. Крайне редки побочные явления иного характера. В целом, переносимость каждого противотуберкулезного препарата вполне удовлетворительная. Несколько чаще других побочные явления вызывают циклосерин, этионамид, протионамид и канамицин, реже другие препараты.
Средние разовые и суточные дозы противотуберкулезных препаратов для взрослых приведены в таблице.
Таблица. Средние разовые и суточные дозы противотуберкулезных препаратовНазвание препаратаСредние дозы (г) для взрослых с массой тела 6070 кгСуточная доза препарата (мг/кг массы тела)разоваясуточнаяИзониазид0,3 0,60,3 0,65 10Фтивазид0,5 1,01,0 1,515 25Метиазид0,5 1,01,015Рифампицин0,60,610Стрептомицин0,75 1,01,015Пиразинамид0,75 2,01,5 2,025 30Этамбутол1,4 1,81,4 1,825 30Этионамид0,25 0,750,75 1,012 15Протионамид0,25 0,750,75 1,012 15Канамицин0,75 1,01,015Флоримицин1,01,015Капреомицин1,01,015Циклосерин0,250,7510 13Офлоксацин0,5 1,00,5 1,08 15ПАСК4,0 12,09,0 12,0150 200Тиоацетазон0,150,152 2,5Как видно, у большинства препаратов разовые и суточные дозы совпадают, т.е. суточная доза вводится обычно в один прием. Это обеспечивает высокий уровень препарата в крови и очагах поражений.
Больным старше 6065 лет дозы препаратов, как правило, уменьшают на 2530% по сравнению со стандартными. Дозы снижают и при развитии побочного действия препаратов, а также у лиц с весом менее 5055 кг.
При интермиттирующем (через день, 23 раза в неделю) применении ряда препаратов их дозы можно повышать этамбутола и пиразинамида до 35 мг/кг, изониазида до 1012 мг/кг.
В настоящее время весь период лечения активного туберкулеза легких, прежде всего деструктивного, бациллярного разделяют на два этапа.
На первом этапе, полностью проводимом в больничных условиях, осуществляется интенсивная ежедневная антибактериальная терапия с целью подавить размножение бактериальной популяции, добиться ее количественного уменьшения и частичной стерилизации поражений.
Второй этап или фаза долечивания это проведение менее интенсивной, преимущественно интермиттирующей ХТ с целью воздействия (лучше бактерицидного) на оставшуюся бактериальную популяцию (в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм), предупреждения ее размножения и полной стерилизации остаточных поражений. Этот этап в основном осуществляется в амбулаторных и (или) санаторных условиях либо, при необходимости, в дневном стационаре.
В процессе ХТ возможно развитие лекарственной устойчивости МБТ. Наиболее быстро она развивается к высокоэффективным противотуберкулезным препаратам, особенно к тем, которые легко диффундируют через клеточные мембраны и наиболее тесно контактируют с возбудителем (рифампицин, пиразинамид, изониазид, этионамид и протионамид). К ним резистентность МБТ может развиваться уже в первые месяцы неадекватной ХТ. Возможно, довольно быстрое развитие устойчивости к стрептомицину и канамицину. К другим препаратам резистентность развивается медленнее и реже. Однако современные режимы ХТ и прежде всего рациональные сочетания из 34 и более препаратов позволяют абациллировать почти всех больных деструктивным туберкулезом легких и тем самым предупредить у них возникновение лекарственной устойчивости МБТ.
В настоящее время для больных с различными формами туберкулеза разработаны стандартные режимы ХТ. Составлены также схемы и установлены сроки для различных ее этапов. Это, однако, не исключает
индивидуализации ХТ, определяющейся многими факторами характером бактериальной популяции, ее массивностью и лекарственной чувствительностью, характером туберкулезных поражений, клиническим течением заболевания, динамикой процесса и бактериовыделения под воздействием ХТ в прошлом и в настоящее время, переносимостью противотуберкулезных препаратов, наличием сопутствующих заболеваний и др.
Из вышеизложенного вытекает основной принцип современной ХТ бациллярного деструктивного туберкулеза легких сочетанное применение антибактериальных средств (на первом этапе лечения не менее трехчетырех), причем с использованием такого режима и прежде всего такой комбинации противотуберкулезных препаратов, которая обеспечивала бы воздействие (по возможности бактерицидное) на весь спектр бактериальной популяции. Адекватность ХТ определяется динамикой бактериовыделения и в конечном счете стерилизацией очагов поражений.
Результаты антибактериальной терапии в большой степени определяются и продолжительностью лечения. Относительно длительное (но значительно более короткое, чем в прошлые годы) применение противотуберкулезных препаратов необходимо для достижения выраженных и стойких бактериологических и рентгенологических результатов. Разработанные в последние годы высокоэффективные режимы ХТ позволили резко сократить в большинстве случаев сроки лечения больных активным туберкулезом, в том числе деструктивным туберкулезом легких, особенно впервые выявленным, до 68 месяцев.
ХТ должна быть и контролируемой, т.е. обеспечивающей регулярный прием больными назначенных препаратов. В этой связи большое значение имеют выбор адекватной организационной формы осуществления ХТ, преемственность стационарного и амбулаторного лечения.
Одним из важных принципов лечения больных туберкулезом является и его комплексность, т.е. антибактериальная терапия, как основной метод лечения туберкулеза, должна быть дополнена соответствующим гигиеническим режимом, диетой, патогенетической и симптоматической терапией, а в отдельных случаях и хирургическими или коллапсотерапевтическими вмешательствами.
Основными критериями эффективности ХТ у больных с впервые выявленным, рецидивным и хроническим деструктивным туберкулезом легких являются прекращение бактериовыделения и заживление каверн, а также сроки их ликвидации.
Остановимся на конкретных режимах ХТ у основных контингентов лиц, страдающих активным туберкулезом.
У больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких одним из наиболее эффективных режимов ХТ является сочетание изониазид + рифампицин + пиразинамид + стрептомицин. Это сочетание используется при ежедневном применении всех препаратов в первые 23 мес интенсивной ХТ. Почти не уступает ему по эффективности сочетание изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол. Возможно применение и комбинации изониазид + рифампицин + стрептомицин + этамбутол. Сочетания из 3 препаратов несколько уступают по эффективности четырехкомпонентным комбинациям. Лишь сочетание изониазид + рифампицин + пиразинамид близко по эффективности комбинации изониазид + рифампицин + пиразинамид + стрептомицин. Поэтому только это из тройных сочетаний допустимо для первоначального лечения больных деструктивным туберкулезом легких.
В последующие 45 мес интенсивность ХТ уменьшается и применяют 3 или 2 противотуберкулезных препарата, в число которых должны входить изониазид и рифампицин. При этом они могут применяться как ежедневно, так и через день либо 3 раза в неделю. Возможен и смешанный вариант, когда один из этих препаратов применяется ежедневно, а другой интермиттирующе, либо вначале ежедневно, а на заключительном этапе ХТ интермиттирующе.
Высокоэффективным методом интенсивной ХТ больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких является применение полихимиотерапии из 56 препаратов. Чаще всего это комбинация изониазид + рифампицин + пиразинамид + стрептомицин + этамбутол, иногда с присоединением этионамида или протионамида. Возможны и другие варианты. В условиях такой полихимиотерапии часть препаратов (23) применяется ежедневно, а другая часть (23) интермиттирующе (через день или 32 раза в неделю). При этом ежедневная интенсивность ХТ должна составлять 34 препарата, но не более. Такая полихимиотерапия применяется в первые 34 мес лечения, после чего интенсивность ХТ снижается до 3, а затем и до 2 препаратов с тем, чтобы общая длительность всего курса ХТ оставляла 68 месяцев. Полихимиотерапия из 56 препаратов особенно целесообразна в редких случаях первичной лекарственной устойчивости МБТ, которая обычно регистрируется у 48% больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких (в основном к 12 препаратам изониазиду, рифампицину или стрептомицину).
При указанных режимах ХТ бактериовыделение прекращается у 98100% больных, обычно в первые 12 мес, каверны заживают у 9395%, преимущественно через 26 месяцев.
Если в эти сроки наступает абациллирование и заживление полостей распада и если применялись вышеуказанные режимы ХТ, то общая длительность всего курса ХТ может ограничиться 68 месяцами. В остальных случаях общие сроки ХТ достигают 910 мес и более.
Если применялись менее эффективные режимы ХТ, отличающиеся от вышеуказанных, то длительность лечения продлевается до 1012 мес и более.
Основными критериями, определяющими продолжительность всего курса ХТ, являются, помимо применявшихся режимов ХТ, сроки исчезновения признаков активности туберкулезного процесса и характер остаточных изменений. После ликвидации в условиях стационара признаков активности туберкулезного процесса (бактериовыделения, полостей распада, свежих очагов, инфильтративных фокусов, клинических симптомов), ХТ (неинтенсивная) продолжается еще в течение 2 мес при малых остаточных изменениях и в течение 4 мес при больших остаточных изменениях. Заключительный 24-месячный этап осуществляется уже в амбулаторных или амбулаторно-санаторных условиях.
У больных с рецидивами деструктивного туберкулеза легких режимы и сроки ХТ в основном аналогичны или близки к вышеуказанным. Все же при рецидивах следует предпочесть на интенсивном этапе лечения режимы полихимиотерапии из 5-6 препаратов. Кроме того, у отдельных больных с рецидивами с самого начала интенсивной ХТ вместо одного или двух препаратов, которые в прошлом применялись весьма длительно или к которым выявилась устойчивость МБТ, целесообразно назначать другие (например, канамицин, этионамид или протионамид), или и первые и другие, но преимущественно интермиттирующе.
Общие сроки лечения больных с рецидивами деструктивного туберкулеза легких близки к срокам ХТ впервые выявленных больных, превышая их в среднем на 11,5 месяца.
Результаты современной ХТ этих контингентов больных также весьма близки. Лишь в незначительной степени они хуже при рецидивах, при которых бактериовыделение прекращается обычно у 9699% больных, а каверны заживают у 8993%.
Частота побочных явлений от вышеуказанных режимов ХТ у обоих контингентов больных колеблется в пределах 1632% случаев, при этом резко выраженные реакции
не превышают 45%.
При вышеуказанных интенсивных режимах ХТ и значительно сокращенных (по сравнению с предыдущими десятилетиями) общих сроках лечения обеспечивается в последующие годы стойкость достигнутых результатов у подавляющего числа больных с впервые выявленным и рецидивным деструктивным туберкулезом легких. В последующие годы рецидивы туберкулезного процесса возникают не чаще, чем в 13% случаев.
При лечении больных с малыми формами туберкулеза легких (т.е. с активным, но не деструктивным туберкулезом без бактериовыделения) применяются менее интенсивные и более короткие по срокам режимы ХТ. Так, в первые 2 мес применяются комбинации из 3 препаратов, вводимых ежедневно, чаще всего изониазид + рифампицин + пиразинамид. Возможны и другие варианты, включающие 3 препарата из числа таких, как изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и этамбутол. В последующие 24 мес применяются ежедневно или интермиттирующе (через день, 3 раза в неделю) комбинации преимущественно из 2 препаратов в основном изониазид + рифампицин, реже из 3 препаратов, но только интермиттирующе.
Общие сроки лечения больных с малыми формами туберкулеза колеблются в зависимости от быстроты регрессии поражений, характера остаточных изменений и примененных режимов ХТ от 4 до 6 мес, при этом сроки лечения в круглосуточном или дневном стационаре ограничиваются 23 мес, а заключительный этап проводится в амбулаторных условиях.
Наиболее сложным является лечение больных хроническим деструктивным туберкулезом легких, в прошлом уже подвергавшихся (часто многократно) безуспешной ХТ. Этот контингент на 5560% состоит из больных фиброзно-кавернозным туберкулезом легких и на 3545% из лиц с хроническим течением диссеминированного, кавернозного и цирротического туберкулеза легких (при наличии деструктивных изменений). У многих из них применявшаяся в прошлом ХТ была недостаточно интенсивной и продолжительной, нередко хаотичной, бессистемной, без учета лекарственной чувствительности МБТ, с частыми перерывами, а поэтому неадекватной и неэффективной.
Больные хроническими деструктивными формами туберкулеза легких, являясь основным источником туберкулезной инфекции, представляют наибольшую эпидемиологическую опасность, в значительной мере определяя уровень заболеваемости и болезненности и почти исключительно инвалидности и смертности от туберкулеза.
Поэтому ХТ хронического деструктивного туберкулеза легких представляет собой не только клиническую, но и эпидемиологическую проблему. Ликвидация бактериовыделения (наряду с рентгенологическими сдвигами) у этих больных является не только важнейшим клиническим показателем эффективности их лечения, но и главным условием уменьшения эпидемиологической опасности и успешного выполнения многих мероприятий по борьбе с туберкулезом.
Терапия больных хроническими деструктивными формами туберкулеза представляет собой значительно большие трудности, чем ранее не леченных, как вследствие частого развития у них лекарственной устойчивости МБТ, так и вследствие более тяжелого характера туберкулезного процесса (наличия крупных или множественных каверн различной давности, нередко с ригидными фиброзными стенками, а также более или менее выраженных инфильтративных, очаговых, и фиброзных изменений в легких), большей выраженности и частоты осложнений основного процесса, сопутствующих заболеваний, функциональных нарушений различных органов и систем, а также большего удельного веса лиц пожилого и старческого возраста.
Лекарственная устойчивость МБТ регистрируется у 5075% больных данного контингента, причем преобладает резистентность к наиболее активным препаратам изониазиду, рифампицину и стрептомицину.
Одним из основных принципов ХТ больных хроническими деструктивными уже ранее леченными формами туберкулеза легких является индивидуализированное и сочетанное применение антибактериальных средств (не менее трех-четырех), причем таких, которые были бы действенны для данного больного, т.е. к которым сохранилась чувствительность МБТ. Из этих препаратов, особенно тех, которые не применялись в прошлом или применялись непродолжительно, составляется такой режим ХТ и, прежде всего, такая лекарственная комбинация, которые бы в максимально возможной степени (с учетом характера поражений, течения процесса, переносимости туберкулостатиков, сопутствующих заболеваний, возраста больных и других факторов) приводили к подавлению размножения, а еще лучше к гибели всей бактериальной популяции.
К сохранившим чувствительность к МБТ препаратам возможно присоединение изониазида и (или) рифампицина, к которым развилась устойчивость возбудителя. В этих случаях изониазид и рифампицин (которые лучше назначать в больших дозах, но интермиттирующе, или вводить внутривенно, эндобронхиально либо внутрикавернозно) могут воздействовать на сохранившую чувствительность к ним часть микобактериальной популяции, а также могут способствовать дальнейшему уменьшению вирулентности микобактерий и более торпидному течению заболевания.
Таким образом, наиболее эффективным режимом ХТ больных хроническим деструктивным туберкулезом легких является полихимиотерапия из 46 противотуберкулезных препаратов.
Имеется большое количество различных вариантов полихимиотерапии. Это прежде всего использование 4, 5 или 6 противотуберкулезных препаратов. Туберкулостатики при полихимиотерапии могут применяться или только ежедневно или только интермиттирующе либо (чаще) одновременно часть препаратов ежедневно, а другая часть интермиттирующе. При этом за один день больной должен принимать не менее 3 препаратов, но не более 4 препаратов.
Средства, составляющие полихимиотерапию, назначаются из числа всех имеющихся противотуберкулезных препаратов прежде всего из числа таких, как изониазид, рифампицин, этамбутол, этионамид (протионамид), пиразинамид, канамицин (флоримицин, капреомицин), стрептомицин, циклосерин и офлоксацин.
Примеры полихимиотерапии из 4 препаратов, применяемых только или в основном ежедневно: 1) рифампицин + этамбутол + этионамид (протионамид) + канамицин (или флоримицин, или капреомицин); 2) изониазид + этамбутол + этионамид + канамицин; 3) этамбутол + этионамид + пиразинамид + циклосерин; 4) рифампицин + изониазид + канамицин + этамбутол (или этионамид); 5) изониазид + этионамид + пиразинамид + офлоксацин и др.
Примеры полихимиотерапии из 5 препаратов: 1) изониазид (через день, по четным числам) + рифампицин (через день, по нечетным числам) + этамбутол (ежедневно) + канамицин (ежедневно) + этионамид (ежедневно); 2) рифампицин (по четным) + пиразинамид (по нечетным) + этионамид (по четным) + канамицин (по нечетным) + этамбутол (ежедневно); 3) изониазид (ежедневно) + этионамид или протионамид (ежедневно) + рифампицин (по четным) + пиразинамид (по нечетным) + циклосерин (по четным); 4) канамицин или капреомицин, флоримицин (ежедневно) + офлоксацин (ежедневно) + пиразинамид (по четным) + этамбутол (по нечетным) + изониазид (23 раза в неделю); 5)пиразинамид (ежедневно) + этамбутол (ежедневно) + рифампицин (3 раза в неделю понедельник, среда,
пятница) + изониазид (2 раза в неделю вторник, суббота) + канамицин или стрептомицин (2 раза в неделю четверг, воскресенье) и др.
Примеры полихимиотерапии из 6 препаратов: 1) этамбутол (ежедневно) + канамицин или флоримицин или капреомицин (ежедневно) + рифампицин (по четным) + изониазид (по нечетным) + этионамид или протионамид (по четным) + пиразинамид (по нечетным); 2) этионамид (ежедневно) + канамицин или стрептомицин, или флоримицин (по четным) + рифампицин (по нечетным) + изониазид (по четным) + этамбутол (по четным) + пиразинамид (по нечетным); 3) этамбутол (ежедневно) + офлоксацин (ежедневно) + канамицин или флоримицин или капреомицин (по четным) + изониазид (по нечетным) + этионамид (по четным) + циклосерин (по нечетным); 4) по четным рифампицин + этамбутол + пиразинамид, а по нечетным изониазид, этионамид и др.
При выборе режимов полихимиотерапии необходимо строго соблюдать противопоказания для совместного применения ряда препаратов (например, стрептомицина, канамицина, капреомицина и флоримицина, или этионамида и протионамида, или изониазида, фтивазида и метазида), учитывать переносимость препаратов в прошлом и настоящем, а также возможность их потенцирующего отрицательного действия на функцию тех или иных органов и систем.
Особое внимание уделяется функции печени, поскольку большинство высокоэффективных противотуберкулезных средств гепатотоксично. Поэтому при необходимости применения нескольких таких препаратов (например, изониазида, рифампицина, пиразинамида, протионамида и др.) их прием назначают в разное время суток или по возможности в разные дни. В условиях полихимиотерапии назначение препаратов в разное время суток не только улучшает ее переносимость, но и обеспечивает создание нескольких высоких пиков концентраций препаратов в крови и очагах поражений.
При полихимиотерапии способы введения противотуберкулезных препаратов могут быть различными наряду с обычными, превалирующими методами (внутрь, внутримышечно) нередко используется и внутривенное, эндобронхиальное, ингаляционное, внутрикавернозное, лимфотропное или иное введение.
После того, как избран определенный режим полихимиотерапии, он должен достаточно длительно применяться (не менее 56 мес) при условии благоприятной динамики процесса, сохранения чувствительности МБТ к используемым препаратам и их удовлетворительной переносимости.
Очень важной, особенно на этапе интенсивной ХТ, является бактериологическая динамика. Для ее количественной оценки используют бактериоскопический и культуральный методы исследования. Уменьшение вегетирующей популяции во время лечения является хорошим прогностическим признаком. При оптимально составленной и эффективной ХТ в течение первых 3 мес бактериовыделение прекращается или, по крайней мере, значительно уменьшается его активность.
Длительное стабильное бактериовыделение или тенденция к его увеличению (в том числе после временного уменьшения), наоборот, свидетельствует о неэффективности данного режима ХТ и появлении устойчивости МБТ к используемым препаратам или к некоторым из них. Имеется прямая корреляция между массивностью бактериовыделения, частотой развития лекарственной устойчивости и объемом деструктивного процесса. Поэтому, если на протяжении первых 23 мес лечения отсутствуют благоприятные бактериологические и клинико-рентгенологические сдвиги, то не позже этого срока необходимо менять режим полихимиотерапии. При этом требуется замена по меньшей мере двух препаратов другими туберкулостатиками.
Режимы полихимиотерапии необходимо корректировать и в зависимости от характера лечебного и, особенно, антимикробного действия препаратов, характера и динамики туберкулезного процесса. Так, например, после дезинтоксикации, рассасывания воспалительных и свежих очаговых образований в легких, снятия инфильтративной вспышки процесса, уменьшения массивности или исчезновения бактериовыделения, выраженной регрессии свежих деструкций стрептомицин, канамицин, капреомицин или флоримицин отменяют и заменяют препаратами, лучше диффундирующими в каверны, туберкуломы, казеозные очаги, эффективно воздействующими на внутриклеточно расположенные МБТ.
Коррекция интенсивной ХТ зависит и от переносимости применяемых препаратов, характера их побочного действия, функционального состояния органов и систем организма, сопутствующих заболеваний и т.п. Для предупреждения или уменьшения побочных реакций длительно применяется пиридоксин (50100 мг в сутки), назначаются аскорбиновая кислота, никотинамид, галаскорбин, кортикостероиды, антигистаминные, липотропные, дезинтоксикационные и другие средства. Эффективно использование интермиттирующего метода приема противотуберкулезных препаратов, а в необходимых случаях снижение их доз и как крайняя мера временная или полная отмена отдельных препаратов.
Наиболее интенсивный этап полихимиотерапии осуществляется в первые 56 мес лечения, в течение которых, как правило, прекращается бактериовыделение и достигаются выраженные клинико-рентгенологические сдвиги. После прекращения бактериовыделения, а лучше через 12 мес после этого интенсивность полихимиотерапии снижают путем уменьшения количества применяемых препаратов (за счет тех, лечебное действие которых к этому времени исчерпано или ограничено, либо которые плохо переносились) или путем перехода на интермиттирующее введение всех или почти всех туберкулостатиков. В этот период полихимиотерапия состоит не более, чем из 45 препаратов, вводимых только или преимущественно прерывисто. На данном этапе применяются в основном рифампицин, пиразинамид, этамбутол, этионамид (протионамид) и изониазид, обладающие лучшей диффузионной способностью и наивысшей активностью в отношении внутриклеточно расположенных и персистирующих МБТ. Значительно реже используются канамицин, стрептомицин, флоримицин, капреомицин и офлоксацин. В дальнейшем, по мере выраженной регрессии или ликвидации каверн, переходят на режим ХТ из трех, а позже двух препаратов, вводимых преимущественно интермиттирующе.
В целом, общая продолжительность непрерывного курса ХТ больных хроническими деструктивными формами туберкулеза легких должна составлять от 12 до 18 месяцев. При этом полихимиотерапия осуществляется в первые 68 мес, притом в условиях стационара. Здесь необходимо стабилизировать процесс, достигнуть стойкого абациллирования и выраженного рентгенологического улучшения, в том числе заживления каверн или значительной их регрессии.
В стационаре после нескольких месяцев интенсивной ХТ у ряда больных решается вопрос о хирургическом вмешательстве в основном различных видах резекции легкого. Второй менее интенсивный этап лечения осуществляется в течение 610 мес в амбулаторных или санаторно-амбулаторных условиях.
Вышеописанная ХТ при хронических деструктивных формах туберкулеза легких приводит к прекращению бактериовыделения у 7583% больных, заживлению каверн у 3040% и к частичной регрессии каверн (уменьшению размеров, истончению стенок и ликвидации части полостей) у 4050%. При этом бактериовыделение прекращается, в основном, через 24
мес полихимиотерапии, а заживление каверн через 510 мес и более. Еще у 710% больных полихимиотерапия, ограничив или стабилизировав процесс, дает возможность осуществить хирургическое вмешательство на легких. Побочные явления от полихимиотерапии возникают у 3548% больных хроническим туберкулезом, из них резко выраженные, вынуждающие значительно снизить интенсивность лечения только у 1015%.
Следует особо подчеркнуть необходимость сотрудничества медицинских работников с больными на всех этапах лечения, понимания пациентом важности скрупулезного выполнения медицинских предписаний, осуществления самоконтроля и контроля персонала за приемом препаратов.
Осуществление в полном объеме всего комплекса вышеуказанных лечебных и организационных мероприятий обеспечивает достижение хороших как непосредственных, так и отдаленных результатов терапии больных туберкулезом легких.
Надйшла 24 счня 1996 р.
Рекомендована лтература
1. Критерии клинического излечения и оценка результатов комплексного лечения больных туберкулезом органов дыхания: Методические рекомендации/Гавриленко В.С. Москва: Московский НИИ туберкулеза МЗ РСФСР, 1990. 20 с.
2. Туберкулез органов дыхания: Руководство для врачей/Под ред. Хоменко А.Г. Москва: Медицина, 1988. 575 с.
3. Фещенко Ю.., Мельник В.М. Про стан проблеми фтизопульмонологчно допомоги населенню Украни//Журнал АМН Украни. 1995. Т.1., 1. С. 119127.
4. Фещенко Ю.., Яшина Л.О. Виршення основних терапевтичних проблем у фтизопульмонолог за допомогою засобв, зарестрованих в Укран//Лки. 1995. 5. С. 2732.
www.medi.ru Фармацевтические компании Серл Фарма Перечень препаратов
Научно-практический журналАНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯТом 43 10' 1998
Максаквин - 5 лет на российском рынке
Содержание
Ломефлоксацин в комплексном лечении остропрогрессирующих форм туберкулеза легких
Г.Б. Соколова, А.Д. Куничан, В.А. Корякин, Я.В. ЛазареваНИИ фтизиопульмонологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова
Lomefloxacin in the Complex Treatment of Acute Progressive Forms of Pulmonary TuberculosisG.B. SOKOLOVA, A.D. KUNICHAN, V.A. KORYAKIN, YA.V. LAZAREVAResearch Institute of Phthisiopulmonology, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy
У 69 больных впервые диагностированным остропрогрессирующим деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением изучено влияние ломефлоксацина в комплексе с изониазидом, пиразинамидом, стрептомицином или этамбутолом на течение туберкулезного процесса и сопутствующей неспецифической патологии легких